尿中ステロイド代謝体のLC-MS分析による薬物代謝酵素分子種活性検査法の開発

• 研究課題/領域番号: 18590542
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 越前 宏俊 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (00191924)
• 研究分担者: 大西 明弘 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教授 (00194225)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 4,360千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 660千円); 2009年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2008年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 薬物代謝 / 個人差 / ステロイドホルモン / LC-MS / ステロイド

研究概要

近年、薬物応答性の個人差には薬物の体内動態に関わる薬物代謝酵素、トランスポーターの遺伝多型が関係することが判明し、ゲノム情報に基づく薬物治療の個別化が推進されて来た。しかし、既知の薬物動態関連分子遺伝子のSNPに差異がなくても薬物動態関連分子の機能には大きな個人差があることも判明してきた。その原因については代謝酵素の基礎発現量に関わる環境あるいは発現調節機構の応答分子の遺伝変異の存在が注目されているが,未だにその本態は不明である。このため、再び個別患者における代謝活性表現型評価法の必要性が注目されている。研究代表者は、内因性副腎皮質コルチゾール分子の6ss位水酸化反応がCYP3A4分子種により行われることに注目し、コルチゾールから6ss水酸化への部分代謝クリアランスを評価する方法を開発し、正常人、肝硬変患者およびCYP3A4阻害薬による薬物代謝酵素活性の評価法を確立した。内因性のステロイドは副腎皮質ステロイドだけでなく、多くの性ステロイドがあり、その部位特異的な代謝に異なるCYP分子が関係している。従って、ステロイドホルモンの部位特異的な代謝物の尿中測定によりCYP3A4以外のCYP分子種の活性の個人差を評価できる可能性がある。これまでに、CYP2C19が代謝に関連すると考えられるプロゲステロンの2位水酸化体とテストステロンの17位水酸化体測定法と、CYP1A2が関係すると考えられるエストラジオールの2-,4,および16α位の水酸化体のHPLC-UV法尿中測定法を確立し、これらの酵素活性の個人差について予備的な検討を行い、大きな個人差があることを明らかにした。更に、感度と特異性に勝るLC-MSにて検討し測定法はほぼ確立した。今後は、本研究で確立された方法論をより大きな健常人集団に対して、酵素活性の個人差と既知のSNP情報との対応と取る臨床試験に発展させる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Urinary Lipocalin-Type Prostaglandin D Synthase : A Potential Marker for Early Gentamicin-Induced Renal Damage? (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Echizen H, et al.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 32 ページ: 126-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Microsatellite Polymorphism of Sodium Channel β1-Subunit Gene(SCN1B)May Underlie Abnormal Cardiac Excitation Manifested by Coved-type ST-elevation Compatible With Brugada Syndrome in Japanese (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa R, Kishi R, Takagi A, Sakaue I, Takahashi H, Matsumoto N, Echizen H
  • 雑誌名: Int J Clin Pharmacol Ther 48 ページ: 109-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary Lipocalin Type Prosta- glandin D Synthase : A Potential Marker for Early Gentamicin-Induced Renal Damage? (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Echizen H, Gomi T, Shibuya Y, Nakamura Y, Nakano K, Arashi H, Ohnishi S, Tanaka M, Orii T
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 32 ページ: 126-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary Lipocalin-Type Prostaglandin D Synthase : A Potential Marker for Early Gentamicin-Induced Renal Damage? (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Echizen H, Gomi T, Shibuya Y, Nakamura Y, Nakano K, Arashi H, Ohnishi S, Tanaka M, Orii T
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 32 ページ: 126-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced vancomycin clearance despite unchanged creatinine clearance in patients treated with vancomycin for longer than 4 weeks (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Echizen H, Tanaka M, Sato M, Orii T
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 30 ページ: 103-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bioequivalence studies between 0.5, 1, and 5 mg warfarin potassium tablets of new formula and those of standard formula (2008)
  • 著者名/発表者名: Dochiguchi Y, Shiba S, Masuda Y, Kurihara Y, Hasegawa S, Echizen H
  • 雑誌名: Jpn Pharmacol Ther 36 ページ: 401-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic & Transcriptomic Analyses of Retinal Pigment Epithelial Cells Exposed t-o REF-1/TFPI-2, a Growth Promoting Factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibuya M, Okamoto H, Nozawa T, Utsumi J, Reddy VN, Echizen H, Tanaka Y, Iwata T.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 48 ページ: 516-521
  • 査読あり
• [雑誌論文] A meta-analysis on the risk of developing malignancy associated with use of immunosuppressive agents in patients with inflammatory bowel disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Masunaga Y, Ohno K, Ogawa R, Hashiguchi M, Echizen H, Ogata H
  • 雑誌名: Ann Pharmacother 41 ページ: 21-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of low-dose macrolide antibiotics on theophylline disposition in pediatric patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Nanri Y, Oto H, Kitabayashi T, Watanabe S, Odajima Y, Itabashi K, Takahashi H, Echizen H
  • 雑誌名: 日本小児呼吸器疾患学会誌 18 ページ: 7-13
  • NAID: 10019544744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic & Transcriptomic Analyses of Retinal Pigment Epithelial Cells Exposed t-o REF-1/TFPI-2,a Growth Promoting Factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibuya M, Okamoto H, Nozawa T, Utsumi J, Reddy VN, Echizen H, Tanaka Y, Iwata T.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 48 ページ: 516-521
  • 査読あり
• [雑誌論文] A meta-analysis on the risk of developing malignancy associated with use of immunosunnressive agents in natients with inflammatory bowel disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Masunaga Y, Ohno K, Ogawa R, Hashiguchi M, Echizen H, Ogata H
  • 雑誌名: Ann Pharmacother 41 ページ: 21-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of low-dose macrolide antibiotics on the ophylline disposition in pediatric patlents (2007)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Nanri Y, Oto H, Kitabayashi T, Watanabe S, Odajima Y, Itabashi K, Takahashi H, Echizen H
  • 雑誌名: 日本小児呼吸器疾患学会誌 18 ページ: 7-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic ＆ Transcriptomic Analyses of Retinal Pigment Epithelial Cells Exposed to REF-1/TFPI-2, a Growth Promoting Factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibuya M, Okamoto H, Nozawa T, Utsumi J, Reddy VN, Echizen H, Tanaka Y, Iwata T.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 48 ページ: 516-521
• [雑誌論文] Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra-and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African Americans. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H, Wilkinson, GR, Nutescu, EA, Morita, T, Ritchie, M, Scordo, MG, Pengo, V, Barban, M, Padrini, R, Ieiri I, Otsubo, K, Kashima T, Kimura S, Kijima S, Echizen H
  • 雑誌名: Pharmacogenetics & Genomics 16 ページ: 101-110
• [雑誌論文] Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African Americans (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H, Wilkinson, GR, Nutescu, EA, Morita, T, Ritchie, M, Scordo, MG, Pengo, V, Barban, M, Padrini, R, Ieiri I, Otsubo, K, Kashima T, Kimura S, Kijima S, Echizen H
  • 雑誌名: Pharmacogenetics &amp ; Genomics 16 ページ: 101-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of a Class IC Antiarrhythmic, Pilsicainide, in Patients with Cardiac Arrhythmias (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, R, Kishi, R, Mihara, K, Takahashi, H, Takagi, A, Matsumoto, N, Masuhara, K, Nakazawa, K, Miyake, F, Kobayashi, S, Echizen, H.
  • 雑誌名: J Clin Pharmaol 46 ページ: 59-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African Americans (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H, Wilkinson, GR, Nutescu, EA, Morita, T, Ritchie, M, Scordo, MG, Pengo, V, Barban, M, Padrini, R, Ieiri I, Otsubo, K, Kashima T, Kimura S, Kijima S, Echizen H
  • 雑誌名: Pharmacogenetics ＆ Genomics 16 ページ: 101-110
• [雑誌論文] Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of a Class IC Antiarrhythmic, Pilsicainide, in Patients with Cardiac Arrhythmias. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, R, Kishi, R, Mihara, K, Takahashi, H, Takaga, A, Matsumoto, N, Masuhara, K, Nakazawa, K, Miyake, F, Kobayashi, S, Echizen,H.
  • 雑誌名: J Clin Pharmaol 46 ページ: 59-68
• [雑誌論文] 個別化されたワルファリン療法への道 (2006)
  • 著者名/発表者名: 越前宏俊
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 17 ページ: 430-433
• [雑誌論文] CYPの遺伝多型と抗不整脈薬 (2006)
  • 著者名/発表者名: 越前宏俊
  • 雑誌名: Jpn J Electrocardiol 26 ページ: 195-200
  • NAID: 10019171937
• [学会発表] 白癬患者に対するイトラコナゾールパルス療法施行時のCYP3A活性の経時的変化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柴田壮一、高橋晴美、小野紀子、和田直子、久保博昭、篠崎公一、齋藤京、稲本伸子、越前宏俊、厚田幸一郎
  • 学会等名: 日本臨床薬理学会第30回年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 内因性N^-メチルニコチンアミドおよびL^-カルニチンによる腎尿細管トランスポーター活性評価の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 小川竜一、越前宏俊
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2008
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] 内因性N^1-メチルニコチンアミドの腎クリアランスによる腎有機カチオントランスポーター活性の評価 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小川竜一、越前宏俊
  • 学会等名: 第28回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2007-11-12
• [学会発表] Population differences in the contribution of genetic polymolphism of phamlacoki netics/phaarmacodynamics toward drug response (2007)
  • 著者名/発表者名: Echizen H
  • 学会等名: 4th World Conference on Drug Absorption, Transport and Delivery
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 2007-06-21
• [図書] 医療薬物代謝学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 越前宏俊
  • 出版者: 医学評論社
• [図書] 医療薬物代謝学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 越前宏俊(分担執筆)
  • 総ページ数: 187
  • 出版者: 医学評論社
• [図書] 最新創薬学2007臨床薬物動態の実戦-トランスレーショナルPKIPD研究:ワルファリン (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋 晴美、越前 宏俊
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: メディカルドゥ
• [備考]
  • URL: http://www.my-pharm.ac.jp/~pharmaco/index.html