大腸癌肝転移におけるインスリン様増殖因子の治療標的としての有用性

• 研究課題/領域番号: 18590678
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 宮本 心一 京都大学, 医学研究科, 助教 (90378761)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,470千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 270千円); 2007年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2006年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 分子標的療法 / インスリン様増殖因子 / 中和抗体 / 家族性大腸腺腫症 / 肝転移

研究概要

我々は、これまでにインスリン様増殖因子(IGF)に対する中和抗体を用いて、前立腺癌、多発性骨髄腫の骨転移および大腸癌肝転移の系においてIGFの治療標的としての有用性を証明してきた。我々の開発したIGF中和抗体(KM1468)はマウスIGF-IIに対する中和活性は持つがマウスIGF-Iに対しては中和活性がない。我々はまずシンプルな系で治療実験を行うためマウスIGF-I中和抗体(KM3168)を作製した。ただし予備実験の結果からKMI468,KM3168のいずれも高濃度投与では血中IGFのリバウンド現象が起きることが証明され、治療実験においては少量投与の必然性が示された。一方、若年で大腸に多数のポリープが発生し高率に癌化する家族性大腸腺腫症(FAP)のモデルマウスとIGF活性化因子(IGF結合タンパク分解酵素)であるマトリックスメタロプロテアーゼー7のノックアウトマウスおよび腸管でのIGF-IIコンデイショナルノックアウトマウスの交配でいずれもポリープの発生が抑えられた事実を背景に、この中和抗体を用いて本疾患におけるIGFの治療標的としての有用性を検討した。KM1468と剛3168を2系統のFAPモデルマウスにそれぞれ投与し、ポリープの発生抑制実験を試みたところ、いずれのマウスにおいても、IGF-I、IGF-IIの中和によりポリープの発生が抑制され、またIGF-I/IIの両者を中和することにより相加的な効果が確認された。またIGF-Iの由来は主として肝臓であること(endocrine)、IGF-IIの由来は主としてポリープの間質(paracrine)およびポリープ自身(autocrine)であることがRT-PCRおよび免疫染色の結果から示唆された。以上より腫瘍周囲の微小環境におけるIGF-I/IIはFAPのポリープの発生初期に重要な役割を果たしており、治療標的となりうることが証明された。

研究成果

• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-7 triggers the matricrine action of insulin-like growth factor-II via proteinase activity on insulin-like growth factor binding protein 2 in the extracellular matrix. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Nakamura M, Yano K, Ishii G, Hasebe T, Endoh Y, Sangai T, Maeda H, Shi-Chuang Z, Chiba T, Ochiai A.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 685-691
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-7 triggers the matricrine action of insulin-like growth factor-II via proteinase activity on insulin-like growth factor binding protein 2 in the extracellular matrix (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, S, Nakamura, M, Yano, K, Ishii, G, Hasebe, T, Endoh, Y, Sangai, T, Maeda, H, Shi-Chuang, Z, Chiba, T, Ochiai, A
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 685-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-7 triggers the matricrine action of insulin-like growth factor-II viaproteinase activity on insulin-like growth factor binding protein 2 in the extracellular matrix. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Nakamura M, Ochiai A, et. al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 685-691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostate-specific antigen induces apoptosis of osteoclast precursors: potential role in osteoblastic bone metastases of prostate cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goya M, Ishii G, Miyamoto S, Hasebe T, Nagai K, Yonou H, Hatano T, Ogawa Y, Ochiai A.
  • 雑誌名: Prostate 66 ページ: 1573-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostate-specific antigen induces apoptosis of osteoclast precursors : potential role in osteoblastic bone metastases of prostate cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Goya, M, Ishii, G, Miyamoto, S, Hasebe, T, Nagai, K, Yonou, H, Hatano, T, Ogawa, Y, Ochiai, A
  • 雑誌名: Prostate 66 ページ: 1573-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prostate-specific antigen induces apoptosis of osteoclast precursors : potential role in osteoblastic bone metastases of prostate cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goya M, Ishii G, Miyamoto S, Hasebe T, Nagai K, Yonou H, Hatano T, Ogawa Y, Ochiai A.
  • 雑誌名: Prostate 66 ページ: 1573-1584