ヒト炎症性腸疾患の発症と慢性炎症の病態形成におけるTSLPの役割

• 研究課題/領域番号: 18590679
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 渡部 則彦 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50419446)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,820千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2006年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 免疫 / 内科 / 細胞・組織 / 発現制御 / 病理学 / Cytokines / Infection / Toll-like receptorligand

研究概要

1)TSLPの新たな機能を解析し、TSLPで活性化したDCがTh2型メモリーCD4T細胞の増殖維持に関与し、OX40リガンドの発現誘導とOX40を介したシグナルが、そのDC-T細胞相互作用において必要であることを明らかにした。また、TSLP受容体がDCのみならずT細胞にも発現誘導され、直接的にT細胞の増殖誘導に関与しうることを見いだした。
2)消化管粘膜上皮でのTSLP発現調節機構として、Helicobacter pylori(HP)胃粘膜感染による慢性炎症形成をモデルとして解析した。HP感染慢性胃炎の形成には粘膜関連リンパ組織パイエル板を介した免疫応答が必要であり、胃粘膜上皮から、HP感染にてTSLPが発現誘導されることを見いだした。このTSLP発現誘導は、DCを粘膜局所に誘導するケモカイン分泌誘導を伴い、DCの活性化の誘導が可能であり、そのDCによってさらに炎症性Th2サイトカイン産生細胞の分化誘導が可能であった。
3)大腸上皮細胞株を用いた解析にて、細菌感染のみならず、TNF-α+IL-4刺激にて、腸管上皮細胞からTSLP発現が誘導され、TLR3リガンド刺激にてさらにTSLP発現が増強されることを見いだした。さらに、TLR3はDCにも発現しており、TLR3リガンドとTSLPにて共刺激にて活性化したDCからはIL-23の産生が誘導され、このDCにて炎症性Th2細胞のみならずTh17細胞への分化誘導も可能であった。炎症性腸疾患の発症と慢性炎症の病態形成には1L-23を介したIL-17産生細胞の分化誘導が関与していることが示唆されており、炎症腸管粘膜においては、TLRリガンド刺激がTSLP発現誘導を介した炎症性Th2サイトカイン産生細胞誘導のみならず、IL-23を介したIL-17産生細胞の分化誘導にも関与しうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Small intestine Peyer's patches are major induction sites of the Helicobacter-induced host immune responses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Kiriya K, Chiba T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 134 ページ: 642-643
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small intestine Peyer's patches are major induction sites of the Helicobacter-induced host immune responses (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N, Kiriya, K, Chiba, T
  • 雑誌名: Gastroenterology 134 ページ: 642-643
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cross-priming CD8+ cytotoxic T cells induce severe Helicobacter-associated gastritis in the absence of CD4+ T cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Nishio A, Watanabe N, et. al.
  • 雑誌名: Helicobacter 12 ページ: 486-497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of Peyer's patches in the development of Helicobacter-induced gastritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiriya K, Watanabe N, Nishio A, et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 19 ページ: 435-446
  • NAID: 10020110345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct action of thymic stromal lymphopoietin on activated human CD4+ T cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Rochman I, Watanabe N, Arima K, et. al.
  • 雑誌名: J Immunol 178 ページ: 6720-6724
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-priming CD8+ cytotoxic T cells induce severe Helicobacter-associated gastritis in the absence of CD4+ T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukui, T, Nishio, A, Okazaki, K, Kasahara, K, Saga, K, Tanaka, J, Uza, N, Ueno, S, Kido, M, Ohashi, S, Asada, M, Nakase, H, Watanabe, N, Chiba, T
  • 雑誌名: Helicobacter 12 ページ: 486-497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Essential role of Peyer's patches in the development of Helicobacter-induced gastritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiriya, K, Watanabe, N, Nishio, A, Okazaki, K, Kido, M, Saga, K, Tanaka, J, Akamatsu, T, Ohashi, S, Asada, M, Fukui, T, Chiba, T
  • 雑誌名: Int. Immunol 19 ページ: 435-446
  • NAID: 10020110345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct action of thymic stromal lymphopoietin on activated human CD4+ T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Rochman, I, Watanabe, N, Arima, K, Liu, YJ, Leonard, WJ
  • 雑誌名: J. Immunol 178 ページ: 6720-6724
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct action of thymic stromal lymphopoietin on activated human CD4+ T cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Rochman I, Watanabe N, Arima K, Liu YJ, Leonard WJ.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 178 ページ: 193-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-priming CD8+ cytotoxic T cells induce severe Helicobacter-associated gastritis in the absence of CD4+ T cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Nishio A, Okazaki K, Kasahara K, Saga K, Watanabe N, Chiba T, et. al.
  • 雑誌名: Helicobacter 12 ページ: 486-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of Peyer's patches in the development of Helicobacter- induced gastritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiriya K, Watanabe N, et al.
  • 雑誌名: International Immunology. 19・4 ページ: 435-446
  • NAID: 10020110345
• [雑誌論文] Localized cytomegalovirus reactivation after radiotherapy for high-grade gastric lymphoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saga K, Watanabe N, et al.
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy. 65・3 ページ: 545-547
• [雑誌論文] Rapid development of diffuse large B-cell lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori for gastric MALT lymphoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwano M, Watanabe N, et al.
  • 雑誌名: American Journal Gastroenterology. 101・12 ページ: 2878-2883
• [雑誌論文] Rapid development of diffuse large B-cell lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori for gastric MALT lymphoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwano M, Watanabe N, Matsushima Y, et. al.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 101 ページ: 2878-2883
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human plasmacytoid pre-dendritic cells activate NK cells through glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-ligand(GITRL). (2006)
  • 著者名/発表者名: Hanabuchi S, Watanabe N, Wang YH, et. al.
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 3617-3623
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maintenance and polarization of human T_H2 central memory T cells by thymic stromal lymphopoietin-activated dendritic cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang YH, Ito T, Watanabe N, et. al.
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 827-838
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric mucosal hyperplasia via up-regulation of gastrin induced by persistent activation of gastric innate immunity in MHC class 2-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukui T, Nishio A, Watanabe N, et. al.
  • 雑誌名: Gut 55 ページ: 607-615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid development of diffuse large B-cell lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori for gastric MALT lymphoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwano, M, Watanabe, N, Matsushima, Y, Seno, H, Oki, K, Sakurai, T, Inagaki, H, Okazaki, K, Chiba, T
  • 雑誌名: Am. J. Gastroenterol 101 ページ: 2878-2883
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human plasmacytoid pre-dendritic cells activate NK cells through glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-ligand (GITRL) (2006)
  • 著者名/発表者名: Hanabuchi, S, Watanabe, N, Wang, YH, Wang, YH, Ito, T, Shaw, J, Cao, W, Qin, FX, Liu, YJ
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 3617-3623
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Maintenance and polarization of human T_H2 central memory T cells by thymic stromal lymphopoietin-activated dendritic cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang, YH, Ito, T, Wang, YH, Homey, B, Watanabe, N, Marlin, R, Barnes, CJ, McIntyre, BW, Gilliet, M, Kumar, R, Yao, Z, Liu, YJ
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 827-838
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gastric mucosal hyperplasia via up-regulation of gastrin induced by persistent activation of gastric innate immunity in MHC class II-deficient mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukui, T, Nishio, A, Okazaki, K, Uza, N, Ueno, S, Kido, M, Inoue, S, Kitamura, H, Kiriya, K, Ohashi, S, Asada, M, Tamaki, H, Matsuura, M, Kawasaki, K, Suzuki, K, Uchida, K, Fukui, H, Nakase, H, Watanabe, N, Chiba, T
  • 雑誌名: Gut 55 ページ: 607-615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human plasmacytoid pre-dendritic cells activate NK cells through glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-ligand (GITRL). (2006)
  • 著者名/発表者名: Hanabuchi S, Watanabe N, et al.
  • 雑誌名: Blood. 107・9 ページ: 3617-3623
• [雑誌論文] Maintenance and polarization of human TH2 central memory T cells by thymic stromal lymphopoietin-activated dendritic cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang YH, Watanabe N, et al.
  • 雑誌名: Immunity. 24・6 ページ: 827-838
• [学会発表] The role. fo TSLP in the host immune response for Helicobacter pylori. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kido M, Watanabe N, Chiba T.
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Japananese Society of Gatstroenterology.
  • 発表場所: Hakata, Japan
  • 年月日: 2008-05-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The role of TSLP in the host immune response for Helicobacter pylori (2008)
  • 著者名/発表者名: Kido, M, Watanabe, N, Chiba, T
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Japanease of Gastroenterology
  • 発表場所: Hakata, Japan
  • 年月日: 2008-05-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Human TSLP enhances TLR-ligand-mediated IL-23 production by myeloid dendritic cells and has a potential to induce Th17 inflammatory responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka J, Watanabe N, Kido M, et. al.
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Immnologoy.
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-11-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Helicobacter triggers gastric epithelial cells to produce TSLP which induces DC-mediated inflammatory Th2 responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kido M, Watanabe N, Tanaka J, et. al.
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Immnologoy.
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-11-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Human TSLP enhances TLR-ligand-mediated IL-23 production by myeloid dendritic cells and has a potential to induce Th17 inflammatory responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, J, Watanabe, N, Kido, M,Saga, K, Akamatsu, T, Nishio, A, Chiba, T
  • 学会等名: The 37 thAnnual Meeting of the Japanese Society for Immnologoy
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-11-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Helicobacter triggers gastric epithelial cells to produce TSLP which induces DC-mediated inflammatory Th2 responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Kido, M, Watanabe, N, Tanaka, J, Akamatsu, T, Nishio, A, Chiba, T
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Immnologoy
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-11-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Human TSLP enhances TLR-ligand-mediated IL-23 production by myeloid dendritic cells and has a potential to induce Th17 inflammatory responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka J, Watanabe N, Kido M, Saga K, Akamatsu T, Chiba T, et. al.
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Immnologoy
  • 発表場所: Shinagawa, Tokyo
  • 年月日: 2007-11-21
• [学会発表] Helicobacter triggers gastric epithelial cells to produce TSLP which induces DC-mediated inflammatory Th2 responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kido M, Watanabe N, Tanaka J, Akamatsu T, Nishio A, Chiba T, et. al.
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Immnologoy
  • 発表場所: Shinagawa, Tokyo
  • 年月日: 2007-11-21
• [学会発表] Essential role of Peyer's patches in the development of Helicobacter-induced gastritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Kiriya K, Nishio A, Kido M, Saga K, Tanaka K, Chiba T, et. al.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2007
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2007-05-20