クローン病における抑制性腸管マクロファージの分化・機能異常の解析

• 研究課題/領域番号: 18590700
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 久松 理一 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (60255437)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,820千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2006年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 腸管マクロファージ / クローン病 / 腸内細菌 / M-CSF / 炎症性サイトカイン / IL-23 / IFN-g

研究概要

我々は腸管マクロファージ(Mφ)の腸管恒常性の維持と腸炎発症における役割について研究を進めており、正常マウス腸管MφはM-CSFでin vitro分化誘導されるMφに機能が類似しており、細菌貪食能を有しTNFαやIL-6を産生するがTh1誘導性のIL-12やIL-23を産生せず、むしろ抑制性サイトカインIL-10を高産生するタイプであること、この分化誘導には内因性IL-10が必要であることを報告した。すなわち腸管MφはThl型adaptive immunityへの過剰なシフトを抑制する抑制性Mφの一面を有していた。さらにTh1型腸炎自然発症モデルマウスであるIL-10 KO miceを解析した結果から同miceでは骨髄単球由来M-CSF誘導性Mφや腸管Mφに分化異常が起こり細菌認識によりIL-12とIL-23を異常産生しTh1型免疫反応が誘導されることが明らかとなった(Kamada N,Hisamatsu T, et. al.J.Immunol2005)。さらに腸管Mφの機能をヒトCrohn病(CD)で解析することにより同疾患の病態形成における抑制性腸管Mφの機能異常の関与を明らかにし、発症機序における腸内細菌認識の制御異常の解明を目指した。ヒトCD患者の一部では末梢血からのM-CSFによるMφへの分化が障害されていることが判明し、内因性IL-10の産生低下によるものと考えられた。しかしながら、この現象は全てのCD病患者に認められたわけではなかった。そこで我々は腸管局所Mφの機能がIL-10 KO miceと同様にCD患者で変化していると考え腸管マクロファージの機能解析を行った。まず、CD腸管粘膜ではCD14÷CD33+の単球由来細胞の分画比率の増加を認め、この細胞群は単離培養すると紡錘形CD68+の付着細胞、すなわちMφと考えられた。CD患者手術標本より単離されたこの腸管Mφはコントロール(大腸癌患者非癌部)、潰瘍性大腸炎患者と比較しE.coli、E.feacalis刺激に対して高濃度のIL-12とIL-23を産生した。さらにIL-23は粘膜局所のT cell、NK cellからのIFN-g産生を促進し腸管局所の免疫応答をTh-1へとシフトさせているkeyサイトカインであることがわかった。しかもIFN-gは腸管Mφの分化に影響を及ぼしよりIL-23高産生型腸管Mφへと分化誘導する作用を有していることも判明した。このようにヒトクローン病においても腸管Mφの機能異常、特にIL-23-IFN-gを中心とした炎症サイクルが病態形成に深く関与していることが明らかとなった(Kamada N,Hisamatsu T,Hibi T, et.al.J.Clin Invest in press)。

研究成果

• [雑誌論文] Innate Immunity in IBD-State of the Art (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu T, Ogata H and Toshifumi Hibi T.
  • 雑誌名: Current Opinion in Gastroenterology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique CD14-positive intestinal macrophages contribute to the pathogen esis of Crohn's disease via IL-23/IFN-g axis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, Kobayashi T, Sato T, Sakuraba A, Kitazume M.T, Sugita A, Koganei K, Akagawa K.S, and Tosbifumi Hibi T.
  • 雑誌名: J.Clip Invest Vol.118
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissle 1917 inhibits signal transd uction in intestinal epithelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Maeda K, Inoue N, Hisamatsu T, Okamoto S, Hong KS, Yamada T, Watanabe N, Tsuchimoto K, Ogata H, Hibi T
  • 雑誌名: Infect Immun Jan;76(1) ページ: 214-220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate Immunity in IBD - State of the Art (2008)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu, T, Ogata, H., Toshifumi Hibi T
  • 雑誌名: Current Opinion in Gastroenterology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Unique CD14-positive intestinal macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn's disease via IL-23/IFN-g axis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada, N., Hisamatsu, T., Okamoto, S., Chinen, H., Kobayashi, T., Sato, T., Sakuraba, A., Kitazume, M. T, Sugita, A., Koganei, K., Akagawa, KS., Toshifumi, Hibi, T
  • 雑誌名: J. Clin Invest 118(in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissie 1917 inhibits signal transduction in intestinal epithelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada, N., Maeda, K., Inoue, N., Hisamatsu, T., Okamoto, S., Hong, KS, Yamada, T, Watanabe, N., Tsuchimoto, K., Ogata, H., Hibi T
  • 雑誌名: Infect Immun 76(1) ページ: 214-220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Unique CD14-positive intestinal macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn's disease via IL-23/IFN-g axis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, Kobayashi T, Sato T, Sakuraba A, Kitazume M. T, Sugita A, Koganei K, Akagawa K. S, Toshifumi Hibi T.
  • 雑誌名: J. Clin Invest 118(6) ページ: 2269-2280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissle 1917 inhbits signal transduction in intestinal epithelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Maeda K, Inoue N, Hisamatsu T, Okamoto S, Hong KS, Yamada T, Watanabe N, Tsucbimoto K, Ogata H, Hibi T
  • 雑誌名: Infect Immun. Jan;76(1) ページ: 214-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lamina propria c-kit+ immune precursors reside in human adult intestine and differentiate into natural killer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Chinen H, Matsuoka K, Sato T, Kamada N, Okamoto S, Hisamatsu T, Kobayashi T, Hasegawa H, Sugita A, Kinjo F, Fujita J, Hibi T
  • 雑誌名: Gastroenterology Aug;133(2) ページ: 559-573
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exclusive increase of CX3CR1+CD28-CD4+ T cells in inflammatory bowel disease and their recruitment as intraepithelial lymphocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Okamoto S, Iwakami Y, Nakazawa A, Hisamatsu T, Chinen H, Kamada N, Imai T, Goto H, Hibi T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis Jul;13(7) ページ: 837-846
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lamina propria c-kit+ immune precursors reside in human adult intestine and differentiate into natural killer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chinen, H., Matsuoka, K., Sato, T., Kamada, N., Okamoto, S., Hisamatsu, T., Kobayashi, T., Hasegawa, H., Sugita, A., Kinjo, F., Fujita, J., Hibi, T
  • 雑誌名: Gastroenterology 133(2) ページ: 559-573
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exclusive increase of CX3CR1+CD28-CD4+ T cells in inflammatory bowel disease and their recruitment as intraepithelial lymphocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Okamoto, S., Iwakami, Y., Nakazawa, A., Hisamatsu, T., Chinen, H., Kamada, N., Imai, T., Goto, H., Hibi, T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 13(7) ページ: 837-846
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exclusive increase of CX3CR1+CD28-CD4+ T cells in inflammatory bowel disease and their recruitment as intraepithelial lymphocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Okamoto S, Iwakami Y, Nakazawa A, Hisamatsu T, Chinen H, Kamada N, Imai T, Goto H, Hibi T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. July;13(7) ページ: 837-846
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exclusive increase of CX3CR1(+)CD28(-)CD4(+) T cells in inflammatory bowel disease and their recruitment as intraepithelial lymphocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Hisamatsu T, Hibi T, etal
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis Feb 6 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Psychological aspects of inflammatory bowel disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu T, Inoue N, Yajima T, Izumiya M, Ichikawa H, Hibi T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Jan;42
  • NAID: 10018539843
• [雑誌論文] Cytomegalovirus is frequently reactivated and disappears without a antiviral agents in ulcerative colitis patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Hisamatsu T, Hibi T, etal
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol Feb;102(2) ページ: 331-7
• [雑誌論文] Centaurin betal down-regulates nucleotide-binding oligomerization domains 1- and 2-dependent NF-kappaB activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Furusho JK, Barnich N, Xavier R, Hisamatsu T, Podolsky DK
  • 雑誌名: J Biol Chem Nov24;281(47) ページ: 36060-70
• [雑誌論文] Inhibition of neutrophil elastase prevents the development of murine dextran sulfate sodium-induced colitis (2006)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi Y, Hisamatsu T, Hibi T, etal
  • 雑誌名: J Gastroenterol Apr;41(4) ページ: 318-24
  • NAID: 10018141558
• [学会発表] Unique intestinal denctritic cell-like macrophages contribute to the path ogenesis of Crohn's disease via IL-23/IFNg axis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tadakazu Hisamatsu
  • 学会等名: 8th Colloquium for the Study of Gastrointestinal Defense System
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2008-01-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Unique intestinal dendritic cell-like macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn's disease via IL-23/IFNg axis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tadakazu, Hisamatsu
  • 学会等名: 8th Colloquium for the Study of Gastrointestinal Defense System
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2008-01-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Unique intestinal dendritic cell-like macrophages contribute to the path ogenesis of Crohn's disease via IL-23/IFNg axis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tadakazu Hisamatsu
  • 学会等名: 8th Colloquium for the Study of Gastrointestinal Defense System
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2008-01-12
• [学会発表] Intestinal macrophages in human Crohn's disease produce excess IL-23 in response to commensal bacteria (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, and Hibi T
  • 学会等名: 13th International Congress of Mucosal Immunology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-07-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Intestinal macrophages in human crohn's disease produce excess IL-23 in response to commensal bacteria (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, Hibi T
  • 学会等名: 13th International Congress of Mucosal Immunology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-07-10
• [学会発表] Abnormally differentiated intestinal macrophages in human Crohn's disease produce excess IL-23 in response to the enteric bacteria (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada, N., Hisamatsu, T., Chinen, H., Kobayashi, T., Okamoto, S., Hibi, T
  • 学会等名: the 108th Annual Meeting of the AGA Institute
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2007-05-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Abnormally differentiated intestinal macrophages in human crohn'sdisease produce excess IL-23 in response to the enteric bacteria (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hisamatsu T, Chinen H, Kobayashi T, Okamoto S, Hibi T
  • 学会等名: Digestive Disease Week and the 108th Annual Meeting of the AGA Institute
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2007-05-21
• [学会発表] Abnormally differentiated intestinal macrophages in human Crohn's disease produce excess IL-23 in response to the enteric bacteria (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hisamatsu T, Chinen H, Kobayashi T, Okamoto S, and Hibi T
  • 学会等名: Digestive Disease Week and the 108th Annual Meeting of the AGA Institute
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2007-05-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Intestinal macrophages suppress excess immune response to enteric flor a and breaking it up causes intestinal inflammation (2007)
  • 著者名/発表者名: Tadakazu Hisamatsu, Nobuhiko Kamada, Susumu Okamoto, and Toshifumi Hibi
  • 学会等名: AGA-JSME joint symposium 第93回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 青森
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] クローン病における腸管マクロファージによる腸内細菌認識異常とTh-1誘導-マクロファージを中心とした炎症サイクル (2007)
  • 著者名/発表者名: 久松 理一, 鎌田 信彦, 岡本 晋, 日比 紀文
  • 学会等名: 第93回 日本消化器病学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 青森
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Intestinal macrophages suppress excess immune response to enteric flora and breaking it up causes intestinal inflammation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tadakazu, Hisamatsu, Nobuhiko, Kamada, Susumu, Okamoto, Toshifumi, Hibi
  • 学会等名: AGA-JSME joint symposium
  • 発表場所: Aomori
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Intestinal macrophages suppress excess immune response to enteric flora and breaking it up causes intestinal inflammation (2007)
  • 著者名/発表者名: Tadakazu Hisamatsu, Nobubiko Kamada, Susumu Okamoto, Toshifumi Hibi
  • 学会等名: AGA-JSME joint symposium第93回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 青森
• [学会発表] クローン病における腸管マクロファージによる腸内細菌認識異常とTh-1誘導-マクロファージを中心とした炎症サイクル- (2007)
  • 著者名/発表者名: 久松 理一, 鎌田 信彦, 岡本 晋, 日比 紀文
  • 学会等名: 第93回日本消化器病学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 青森
• [図書] 腸管免疫研究の最前線-腸管の恒常性維持と炎症性腸疾患におけるその破綻-Annual Review 消化器2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松 理一, 鎌田 信彦, 日比 紀文
  • 出版者: 中外医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] クローン病の発症と樹状細胞からのIL-23 臨床免疫、アレルギー科 49巻1号 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 信彦, 久松 理一, 岡本 晋, 日比 紀文
  • 出版者: 科学評論社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 腸管免疫研究の最前線-腸管の恒常性維持と炎症性腸疾患におけるその破綻 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久松 理一, 鎌田 信彦, 日比 紀文
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 腸管粘膜マクロファージによる腸管ホメオスターシスとその破綻 分子消化器病 vol.4 No.2 (2007)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 信彦, 久松 理一, 日比 紀文
  • 出版者: 先端医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] IL-10産生性抑制性腸管マクロファージの特殊性とIBD治療へのアプローチ IBD Research vol.1 no.3 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久松 理一, 鎌田 信彦, 日比 紀文
  • 出版者: 先端医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 慢性大腸炎とIL-12, IL-23産生マクロファージ 臨床免疫、アレルギー科 46巻4号 (2006)
  • 著者名/発表者名: 久松 理一, 鎌田 信彦, 日比 紀文
  • 出版者: 科学評論社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/medicine/ibd/index.html