ピロリ菌ウレアーゼによるB-1細胞活性化と自己免疫疾患の誘発に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18590705
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 高橋 秀実 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40221361)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 600千円); 2008年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: Helicobacter pylori / urease / B-1細胞 / 自己抗体 / 自己免疫疾患 / リウマチ因子 / ピロリ菌 / ウレアーゼ / T細胞非依存性 / 抗DNA抗体 / CD5

研究概要

報告者らは、ピロリ菌より採取・精製した菌体制分ウレアーゼが、ヘルパーT細胞の非存在下でマウス由来のB-1細胞を選択的に活性化すること、そしてこうしたB-1細胞をピロリ菌ウレアーゼで刺激したところ、培養上清中に自己抗体としてのリウマチ因子(RF)や抗DNA抗体が放出されることを発見した。また、ピロリ菌の培養上清中には全く菌体由来ウレアーゼ蛋白は検出されないこと、ならびに菌体表面に多量のウレアーゼ蛋白が発現していることを確認した。そこで、ウレアーゼを欠損したピロリ菌を入手し、このウレアーゼ欠損株と非欠損株ピロリ菌をプレート上に固着させ、B-1細胞を添加培養し、上清中のリウマチ因子や抗DNA抗体の放出量を測定したところ、ウレアーゼ非欠損株とともに培養した場合においてのみ、これらの自己抗体が検出された。こうした事実は、ピロリ菌表面のLPSなどではなく、菌体表面に発現したウレアーゼが直接にB-1細胞を刺激し、自己抗体の産生・放出を促したことを示している(論文投稿中)。

研究成果

• [雑誌論文] Functional B7.2 and B7-H2 molecules on myeloma cells are associated with a growth advantage (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Tamura, H., Satoh, C., Shinya, E., Takahashi, H., Chen, L., Kondo, A., Tsuji, T., Dan, K., Ogata, K.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res 75 ページ: 152-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] アレルギー疾患における漢方薬の作用機序に対する一考察 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional B7.2 and B7-H2 molecules on myeloma cells are associated with a growth advanlago. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Tamura, H., Saloh, C, Shinya, E., Takahashi, H., Chen, L., Kondo, A., Tsuji, T., Dan, K., Ogata, K.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 15 ページ: 770-777
  • 査読あり
• [雑誌論文] A possible mechanism of intravesical BCG therapy for human bladder carcinoma : involvement of innatc cffeciorcells for the inhibition of tumor growth. (2009)
  • 著者名/発表者名: Higuchi. T., Shimizu. M., Owaki, A., Takakahashi, M., Shinya, E., Nishimura, T., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Immunother. Jan 19. On line issued(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of lFN signaling and HCV svnergisticaily enhance lympho-proliferation through type)II CD95 and interleukins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Machida, K., Tsukiyama-Kohara, K., Sckiguch, S., Seike, E., T溶e, S., Hayashi, Y., Tobita. Y., Kasama, Y., Shimizu, M., Takahashi, H., Tava, C, Yonekawa, H., Tanaka N Kobara. M
  • 雑誌名: Gastroenterology (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Already Established Tumor Growing through Activated Mucosal CTLs Induced by Oral Administration of Tumor Antigen with Cholera Toxin (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi A., Nakagawa Y., Shimizu M., Moriya K., Nishiyama Y., Takahashi H.
  • 雑誌名: J. Immunol 180 ページ: 4000-4010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small intestine CD4+ T cells are profoundly depleted during acute simian-human immunodeficiency virus infection, regardless of viral pathogenicity (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa, Y., Miyake, A., Ibuki, K., Inaba, K., Saito, N., Motohara, M., Horiuchi, R., Himeno, A., Matsuda, K., Matsuyama, M., Takahashi, H., Hayami, M., Igarashi, T., Miura, T.
  • 雑誌名: J. Virol 82 ページ: 6039-6044
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遊離抗原によるCD8+T細胞のアポトーシス誘導の可能性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋めぐみ、高橋秀実
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 49 ページ: 223-238
• [雑誌論文] HIVに対する防御・細胞性免疫の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 治療 42 ページ: 72-76
• [雑誌論文] 感染症と栄養・機能性食品 (2008)
  • 著者名/発表者名: 若林あや子、高橋秀実
  • 雑誌名: 日本機能性食品学会誌 4 ページ: 373-380
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV感染伝播における母乳中細胞の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 血液フロンティア 18 ページ: 45-51
• [雑誌論文] HIV : ヒト免疫不全ウイルス感染と樹状細胞 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 実験医学 26 ページ: 157-163
• [雑誌論文] Suppression of an already established lumor growing through activated mucosal CTLs induced by oraladministration of tumor antigen with cholera toxin. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakabavashi A., Nakagawa Y., Shimizu M., Moriya, K., Nishiyama, Y., Takahashi, H.
  • 雑誌名: J. Immunol. 180 ページ: 4000-4010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small intestino CD4+T cells are profoundly depleted during acutc simian-human immunodelicieney virusinfection, regardless of viral pathogenicity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa, Y., Miyake, A., Ibuki, K., lnaba, K., Saito, N., Motohara, M., Horiuchi, R., Himono, A., Matsuda, K., Matsuyama, M., Takahashi, H., Hayami, M., lgarashi. T., Miura. T
  • 雑誌名: J. Virol. 82 ページ: 6039-6044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of an already established tumor growing through activated mucosal CTLs induced by oral administration of tumor antigen with cholera toxin. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, A., Nakagawa, Y., Shimizu, M., Moriya, K., Nishiyama, Y., Takahashi, H.
  • 雑誌名: J. Immunol. 180 ページ: 4000-4010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of gastrointestinal ingestion and macromolecular antigens in the vein for oral tolerance induction (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, A., Kumagai, Y., Watari, E., Shimizu, M., Utsuyama, M., Hirokawa, K., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Immunology 119 ページ: 167-177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of TCR and peptide/MHC interaction using P18-I10-derived peptides with a single D-amino acid substitution (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Kikuchi H, Takahashi H
  • 雑誌名: 92 ページ: 2570-2582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of virus replication via down-modulation of mitochondrial short chain enoyl-CoA hydratase in human glioblastoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Watari E, Shinya E, Shimizu T, Takahashi H.
  • 雑誌名: Antiviral Res 75 ページ: 152-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] A possible mechanism of intravesical BCG therapy for human bladder carcinoma : involvement of innate effector cells for the inhibition of tumor growth (2007)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, T., Shimizu, M., Owaki, A., Takahashi, M., Shinya, E., Nishimura, T., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Immunother. Jan 13, online published
  • 査読あり
• [雑誌論文] ピロリ菌ウレアーゼによるB-1細胞活性化作用と自己免疫疾患誘導の可能性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山西慎吾、神谷茂、高橋秀実
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 8 ページ: 222-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] 母乳を介したエイズウイルスの感染伝播 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 日本エイズ学会誌 9 ページ: 11-16
  • NAID: 10026900447
  • 査読あり
• [雑誌論文] ワクチンによる特異的免疫機能の誘導 : ヒトにおける抗原特異的免疫機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 治療学 41 ページ: 1041-1045
• [雑誌論文] γδT細胞とリウマチ様関節炎 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: リウマチ科 38 ページ: 565-570
• [雑誌論文] 樹状細胞の機能とHIV-1 Nef (2007)
  • 著者名/発表者名: 新谷英滋、高橋秀実
  • 雑誌名: 48 ページ: 623-629
• [雑誌論文] Molecular analysis of TCR and peptide/MHC interaction using P18-I10-derived peptides with a single D-amino acid substitution. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, Y., Kikuchi, H., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Biophysical J. 92 ページ: 2570-2582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of virus replication via down-modulation of mitochondrial short chain enoyl-CoA hydratase in human glioblastoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Watari, E., Shinya, E., Shimizu, M., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Antiviral Res. 75 ページ: 152-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] ピロリ菌ウレアーゼによるB-1細胞活性化作用と自己免疫疾患誘導の可能性. (2007)
  • 著者名/発表者名: 山西慎吾、神谷茂、高橋秀実
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 8 ページ: 22-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of TCR and peptide/MHC interaction using P18-110-derived peptides with a single D-amino acid substitution. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, Y., Kikuchi, H., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Biophysical J. 92・7 ページ: 2570-2582
• [雑誌論文] Suppression of virus replication via down-modulation of mitochondrial short chain enoyl-CoA hydratase in human glioblastoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Watari, E., Shinya, E., Shimizu, M., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Antiviral Res. (In press)
• [雑誌論文] Implications for induction of autoimmunity via activation of B-1 cells by Helicobacter pylori urease (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi, S., Iizumi, T., Watanabe, E., Shimizu, M., Kamiya, S., Nagata, K., Kumagai, Y., Fukunaga, Y., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Infect. Immune 74 ページ: 248-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of immunological tolerance by oral, but not intravenous and intraportal, administration of ovalbumin and the difference between young and old mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi A., Utsuyama, M., Hosoda, T., Sato., Takahashi, H., Hirokawa, K.
  • 雑誌名: J. Nutr. Health Aging 10 ページ: 183-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCG vaccine elicits both T-cell mediated and humoral immune responses directed against mycobacterial lipid components (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Watari E, Matsunaga I, Hiromatsu K, Dascher C D, Kawashima T, Norose Y, Simizu K, Takahashi H, Yano I, Sugita M
  • 雑誌名: Vaccine 24 ページ: 5700-5707
  • 査読あり
• [雑誌論文] 癌の免疫療法 : 丸山ワクチンの作用機序に関する一考察 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 日本医科大学医会誌 2 ページ: 1-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫システムの新たな実態 : 基本免疫と獲得免疫 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 日本感染症学会雑誌 80 ページ: 463-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] DsRed2を用いたエイズウイルスnef遺伝子産物と脂質抗原提示分子CD1a相互作用の解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 新谷英滋、大脇敦子、高橋秀実
  • 雑誌名: 日本医科大学医会誌 2 ページ: 134-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] 体表面に配置された自然免疫システムと体内を循環する獲得免疫システム (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 炎症と免疫 14 ページ: 449-450
• [雑誌論文] 粘膜組織におけるHIVの拡散と制御 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 炎症と免疫 14 ページ: 479-485
• [雑誌論文] Helicobacter pylori由来ureaseの酵素活性を増強させる特異的抗体 (2006)
  • 著者名/発表者名: 飯泉匡、熊谷善博、高橋秀実
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 46 ページ: 205-207
  • NAID: 40007394142
• [雑誌論文] ヒト免疫不全ウイルスNefによる免疫抑制の機序 (2006)
  • 著者名/発表者名: 新谷英滋、高橋秀実
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 46 ページ: 222-226
  • NAID: 40007394146
• [雑誌論文] HIVとnef (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 炎症と免疫 14 ページ: 816-821
• [雑誌論文] Implications for induction of autoimmunity via activation of B-l cells by Helicobacter pylori urease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi, S., lizumi, T., Watanabe, E., Shimizu, M., Kamiya, S., Nagata, K., Kumagai, Y., Fukunaga, Y., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Infect. Immune. 74・1 ページ: 248-256
• [雑誌論文] Induction of immunological tolerance by oral, but not intravenous and Intraportal, administration of ovalbumin and the diffrence between young and old mice, (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, A., Utsuyama, M., Hosoda, T., Sato, K., Takahashi, H., Hirokawa, K.
  • 雑誌名: J. Nutr. Health Aging 10・3 ページ: 183-191
• [雑誌論文] BCG vaccine elicits both T-cell mediated and humoral immune responses directed against mycobacterial lipid components. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Watari, E., Matsunaga, I, Hiromatsu, K., Dascher, C.D., Kawashima, T., Norose, Y., Shimizu, K., Takahashi, H., Yano, I., Sugita, M.
  • 雑誌名: Vaccine 24・29-30 ページ: 5700-5707
• [雑誌論文] Importance of gastrointestinal ingestion and macromolecular antigens in the vein for oral tolerance Induction (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, A., Kumagai, Y., Watari, E., Shimizu, M., Utsuyama, M., Hirokawa, K., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Immunology 119・2 ページ: 167-177
• [雑誌論文] BCGによる自然免疫の活性化
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 雑誌名: 泌尿器外科
• [学会発表] Inhibition of DC-SICN-mediated HIV-1 transmission via breast-feeding by IFN-βreleased through T1, R3 mediated signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H.
  • 学会等名: Jnpan-US Cooperative Medical Science Program : The 21st Joint Scientific Meeting of AIDS Pancls.
  • 発表場所: 東京(ポテル・オークラ)
  • 年月日: 2008-09-13
• [学会発表] 自然免疫システムと疾病:慢性関節リウマチに対する新たなアプローチ. (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 第7回小児感染免疫研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-02-16
• [学会発表] HIV感染と免疫応答 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 第21回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2007-11-29
• [学会発表] Cross-reactive cytotoxicity of CD1d-NKT cell system between primates and rodents. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H., Saito N., Shimizu M., Owaki A., Watanabe E., Takahashi M., Ohmi K., Takaku C., Shinya E.
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-22
• [学会発表] 麻疹ウイルス変異株の持続感染に関与する宿主因子・その3 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋めぐみ、渡理英二、清水真澄、新谷英滋、高橋秀実
  • 学会等名: 第55回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2007-10-22
• [学会発表] Cellular HIV dissemination and expansion at the mucosal compartment. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H.
  • 学会等名: Japan-US Cooperative Medical Science Program: The 20th Joint Scientific Meeting of AIDS Panels.
  • 発表場所: 米国、モントレー市
  • 年月日: 2007-09-14
• [学会発表] 免疫学的な視点から見たSARSに対する温病学的治療の意義. (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 第5回日本中医学交流会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-08-05
• [学会発表] ピロリ菌ウレアーゼによるB-1細胞活性化作用と自己免疫疾患誘導の可能性. (2007)
  • 著者名/発表者名: 山西慎吾、神谷茂、高橋秀実
  • 学会等名: 第13回日本ヘリコバクター学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-06-22
• [図書] リッピンコット・イラストレイテッド免疫学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実、書籍全体
  • 出版者: 丸善出版(発刊)
• [図書] 細胞制免疫(CTL)の誘導と樹状細胞、臨床粘膜免疫学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 出版者: (印刷中)
• [図書] リッピコット・イラストレイテッド免疫学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢田純一, 高橋秀実
  • 総ページ数: 353
  • 出版者: 丸善出版
• [図書] 特異免疫およびその賦活法に関する基本原理、ブラック微生物学 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 出版者: 丸善出版(発刊)
• [図書] ブラック微生物学(第2版) (2007)
  • 著者名/発表者名: 林英生, 岩本愛吉, 神谷茂, 高橋秀実
  • 総ページ数: 911
  • 出版者: 丸善出版
• [産業財産権] ヒト免疫不全ウイルスを認識するキラーT細胞レセプター (2006)
  • 取得年月日: 2006-07-25