非アルコール性脂肪性肝炎の病態における核内レセプターCARの役割

• 研究課題/領域番号: 18590716
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 柿崎 暁 群馬大学, 医学部, 助教 (80344935)
• 研究分担者: 吉成 浩一 東北大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (60343399)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,750千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 450千円); 2007年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 非アルコール性脂防性肝炎 / 核内レセプター / CAR / cytochrome P450 / 非アルコール性脂肪性肝炎

研究概要

非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH)は、アルコール飲用がないにも関わらず、アルコール性肝炎に類似した組織像を呈する疾患群である。肥満や糖尿病などの生活習慣病が増悪因子と考えられているが、病因、機序については、未だ不明な点が多い。CAR(constitutive androstane receptor)はcytochrome P450(CYP)などの薬物代謝酵素群の発現調節を行う核内受容体である。Peroxisome proliferators-activated receptor(PPAR)-alphaやPPAR-gammaなどの核内受容体が、NASHの病態に深く関連していることが知られており、核内受容体CARのNASHの病態における役割を明らかにするために本研究を行った。
NASHの食餌性モデルにおいて核内受容体CARのKOマウスではWTマウスに比べて、NASHの程度が有意に軽かった。すなわち、核内受容体CARはCYPなどの酵素を誘導し脂質過酸化を起こすことにより、肝障害、肝線維化を悪化させる可能性が示唆された。本研究によって、NASHの食餌性モデルにおいてCARの存在は、肝樟害と肝線維化を増悪することがはじめて明らかになった。平行して行った臨床症例での検討で、NASHに合併した肝臓癌症例を臨床病理学的に検討し報告した。今後は、さらにCARを抑制することにより、NASHの発症及び線維化抑制の有無を検討する方針であり、CAR及び核内受容体を標的としたNASH治療薬の開発を目的とした研究を継続したいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Interstrain differences in susceptibility to non-alcoholic steatohepatitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 23 ページ: 276-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated plasma resistin concentrations in patients with liver cirrhosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 23 ページ: 73-77
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of human UGT1A1 gene expression through distal and proximal promoter motifs: implication of defects in the UGT1A1 gene promoter. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Mizushima K, Osabe M, Yamakawa K, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non alcoholic fatty liver disease in Japanese patients with severe obesity who received laparoscopic Roux-en-Y gastric bypasssurgery (LRYGB) in comparison to non-Japanese patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 43 ページ: 86-92
  • NAID: 10021267427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interstrain differences in susceptibility to non-alcoholic steatohepatitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, Takizawa D, Ichikawa T, Sato K, Takagi H, Mori M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 23 ページ: 276-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Non alcoholic fatty liver disease in Japanese patients with severe obesity who received laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass surgery (LRYGB) in comparison to non-Japanese patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, Takizawa D, Yamazaki Y, Nakajima Y, Ichikawa T, Sato K, Takagi H, Mori M, Kasama K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 43 ページ: 86-92
  • NAID: 10021267427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of human UGT1A1 gene expression through distal and proximal promoter motifs: implication of defects in the UGT1A1 gene promoter (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Mizushima K, Osabe M, Yamakawa K, Kakizaki S, Takagi H, Mori M, Ikari A, Miwa M.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (Epub ahead of print)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interstrain differences in susceptibility to non-alcoholic steatohepatitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 23 ページ: 276-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated plasma resistin concentrations in patients with liver cirrhosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 23 ページ: 73-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of human UGTIAl gene expression through distal and proximal promoter motifs:implication of defects in the UGT1Al gene promoter (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Mizushima K, Osabe M, Yamakawa K, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non alcoholic fatty liver disease in Japanese patients with severe obesity who received laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass surgery(LRYGB)n comparison to non-Japanese patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 43 ページ: 86-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of nuclear receptor CAR in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Gut 56 ページ: 565-74
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] HGF ameliorates a high-fat diet-induced fatty liver. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kosone T, Takagi H, Horiguchi N, Ariyama Y, Otsuka T, Sohara N, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles of drug-metabolizing enzymes and transporters with an overexpression of hepatocyte growth factor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Liver Int. 27 ページ: 109-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatobiliary and pancreatic: Multifocal nodular hepatic steatosis associated with the metabolic syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Oh-I S, Kaira K, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 22 ページ: 1693-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary liver cancers with nonalcoholic steatohepatitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashizume H, Sato K, Takagi H, Hirokawa T, Kojima A, Sohara N, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol. 19 ページ: 827-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of nuclear receptor CAR in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, Horiguchi N, Sohara N, Sato K, Takagi H, Mori M, Negishi M.
  • 雑誌名: Gut 56 ページ: 565-74
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HGF ameliorates a high-fat diet-induced fatty liver (2007)
  • 著者名/発表者名: Kosone T, Takagi H, Horiguchi N, Ariyama Y, Otsuka T, Sohara N, Kakizaki S, Sato K, Mori M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profiles of drug-metabolizing enzymes and transporters with an overexpression of hepatocyte growth factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, Yamazaki Y, Kosone T, Horiguchi N, Sohara N, Sato K, Takagi H, Yoshinari K, Mori M.
  • 雑誌名: Liver Int 27 ページ: 109-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hepatobiliary and pancreatic: Multifocal nodular hepatic steatosis associated with the metabolic syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Oh-I S, Kaira K, Kakizaki S, Sato K, Takagi H, Mori M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 22 ページ: 1693-1693
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Primary liver cancers with nonalcoholic steatohepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashizume H, Sato K, Takagi H, Hirokawa T, Kojima A, Sohara N, Kakizaki S, Mochida Y, Shimura T, Sunose Y, Ohwada S, Mori M.
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 19 ページ: 827-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of nuclear receptor CAR in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Gut 56 ページ: 565-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] HGF ameliorates a high-fat diet-induced fatty liver (2007)
  • 著者名/発表者名: Kosone T, Takagi H, Horiguchi N, Ariyama Y, Otsuka T, Sohara N, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles of drug-metabolizing enzymes and transporters with an overexpression of hepatocyte growth factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Liver Int 27 ページ: 109-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatobiliary and pancreatic:Multifocal nodular hepatic steatosis associated with the metabolic syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Oh-I S, Kaira K, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 22 ページ: 1693-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary liver cancers with nonalcoholic steatohepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashizume H, Sato K, Takagi H, Hirokawa T, Kojima A, Sohara N, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 19 ページ: 827-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of nuclear receptor CAR in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, et al.
  • 雑誌名: Gut. (In press)
• [雑誌論文] Gene expression profiles of drug-metabolizing enzymes and transporters with an overexpression of hepatocyte growth factor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et al.
  • 雑誌名: Liver International. 27 ページ: 109-119
• [雑誌論文] Elevated plasma resistin concentrations in patients with liver cirrhosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. (In press)
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor accelerates thrombopoiesis in transgenic mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kosone T, Takagi H, Horiguchi N, Toyoda M, Kakizaki S, et al.
  • 雑誌名: Lab Invest. (In press)
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma in young adults-The clinical characteristics,prognosis and the findings of a patient survival analysis. (2007)
  • 著者名/発表者名: YAmazaki Y, Kakizaki S. et al.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. (In press)
• [雑誌論文] Adult onset type II citrullinemia as a cause of non-alcoholic steatohepatitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Hagiwara S, Hashizu me H, Kanda D, Sato K, Sohara N, Kakizaki S, et. al.
  • 雑誌名: J Hepatol. 44 ページ: 236-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult onset type II citrullinemia as a cause of non-alcoholic steatohepatitis (2006)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Hagiwara S, Hashizume H, Kanda D, Sato K, Sohara N, Kakizaki S, Takahashi H, Mori M, Kaneko H, Ohwada S, Ushikai M, Kobayashi K, Saheki T.
  • 雑誌名: J Hepatol 44 ページ: 236-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adult onset type II citrullinemia as a cause of non-alcoholic steatohepatitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Hagiwara S, Hashizumi H, kanda D, Sato K, Sohara N, Kakizaki S, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol. 44 ページ: 236-9
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の病態における核内受容体CARの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山崎勇一、 柿崎 暁、他
  • 学会等名: 第49回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 高度肥満に対する腹腔鏡下胃バイパス術前後での肝機能の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 柿崎 暁、他
  • 学会等名: 第49回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The role of nuclear receptor CAR in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, Takizawa D, Horiguchi N, Sohara N, Sato K, Takagi H, Mori M.
  • 学会等名: The 49th annual meeting of Japanese Society of Gastroenterology
  • 発表場所: Kobe
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Non alcoholic fatty liver disease in Japanese patients with severe obesity who received laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass surgery (LRYGB) (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, Takagi H, Kasama K.
  • 学会等名: The 49th annual meeting of Japanese Society of Gastroenterology
  • 発表場所: Kobe
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] The role of nuclear receptor CAR in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, et. al.
  • 学会等名: 第14回ヨーロッパ消化器病週間
  • 発表場所: ドイツ ベルリン
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Adult onset type II citrullinemia is complicated with non-alcoholic steatohepatitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Kobayashi K, Ichikawa T, Sato K, Sohara N, Kakizaki S, et al.
  • 学会等名: 第14回ヨーロッパ消化器病週間
  • 発表場所: ドイツ ベルリン
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Hepatic malignancies in patients with nonalcoholic steatohepatitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Hashizume H, Kojima A, Sohara N, Kakizaki S, at al.
  • 学会等名: 2006年度アメリカ消化器病週間
  • 発表場所: アメリ力合衆国ロサンゼルス
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) に合併した原発性肝癌9症例の臨床病理学的検討 (2006)
  • 著者名/発表者名: 橋爪洋明 豊田満夫 片貝堅志 荒井泰道 佐藤 賢 小島 明 廣川朋之 蘇原直人 柿崎 暁、他
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The role of nuclear receptor CAR in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kakizaki S, Horiguchi N, Sohara N, Sato K, Takagi H, Mori M, Negishi M.
  • 学会等名: 14th UEGW (United European Gastroenterology Week)
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Adult onset type II citrullinemia is complicated with non-alcoholic steatohepatitis (2006)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Kobayashi K, Ichikawa T, Sato K, Sohara N, Kakizaki S, Mori M.
  • 学会等名: 14th UEGW (United European Gastroenterology Week)
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Hepatic malignancies in patients with nonalcoholic steatohepatitis (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Hashizume H, Kojima A, Sohara N, Kakizaki S, Takagi H, Mori M.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2006
  • 発表場所: Los Angeles, USA.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Clinicopathological analyses of nine cases of primary liver cancers with nonalcoholic steatohepatitis (2006)
  • 著者名/発表者名: Hashizume H, Toyoda M, Katakai K, Arai T, Sato K, Kojima A, Hirokawa T, Sohara N, Kakizaki S, Takagi H, Mori M, Mochida Y, Shimura T, Sunose Y, Kawate S, Ohwada S.
  • 学会等名: The 42nd annual meeting of Japanese Society of Hepatology
  • 発表場所: Kyoto
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Vitamin E and liver diseases. In"Vitamin E;New research." (2006)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki S, et. al.
  • 総ページ数: 211
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より