| 研究概要 |
C型肝炎ウイルス(HCV)NS5Bは,そのRNAポリメラーゼ活性により,TLR3,TRIF,IRF-3を介して内因性IFNを誘導した.それに対し,NS3,NS4A,NS4B,NS5Aがこの内因性IFN誘導を抑制した.これらHCV蛋白による自然免疫機構の抑制が,HCVの持続感染成立の一因である可能性が示された.
p53がHCVの増殖に及ぼす影響を検討した.p53ノックダウン(KD)細胞では,コントロールに比べてHCVの増殖効率が高かった.p53のHCV増殖抑制作用はN端のtransactivationドメインを介していた.p53がHCVに対する宿主の自然免疫機構において重要な役割を果たしていることが明かになった.
インターフェロン(IFN)に誘導される遺伝子で,ウイルス増殖抑制機能が想定されているPKR,MxA,OAS-1がHCVの増殖に及ぼす影響を検討した.それぞれの分子のKD細胞を樹立しHCV増殖につき検討した.PKR KD細胞では,HCV増殖がコントロールに比し増加していた.また,PKR KD細胞でも,IFN治療により良好なHCV増殖抑制効果が得られた.PKRは自然免疫におけるHCV増殖抑制において重要であるが,IFN治療において必須の分子ではなかった.
次に,MxA KD細胞においてもHCV増殖がコントロールに比し増加していた.また,MxAの強制発現によりHCV増殖は減弱した.さらに,MxA KD細胞ではIFNの抗HCV効果がコントロールに比し減弱していた.MxAはHCV増殖抑制において重要であった.
続いて,OAS-1をHCV増殖細胞に強制発現したところ,HCV増殖は減弱した.OAS-1はHCV増殖抑制において重要であった.また,アミノ酸置換を引き起こすような一塩基多型を有するOAS-1はHCV増殖抑制効果が低く,このような患者では病態が進行しやすいことを明らかにした.
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