アミノ酸による肝星細胞の因子発現制御:病態肝における意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18590719
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 冨谷 智明 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (90227637)
• 研究分担者: 池田 均 東京大学, 医学部・附属病院, 准教授 (80202422) ; 手島 一陽 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 (30396733) ; 柳瀬 幹雄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50334397)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,810千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 210千円); 2007年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2006年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
• キーワード: 再生医学 / 栄養学 / トランスレイショナルリサーチ / 生理活性 / トランスレイショナルリサー

研究概要

近年、アミノ酸は単にエネルギー源、蛋白質の素材となるだけでなく薬理学的作用を有する点が注目されている。一方、肝星細胞は生理的に細胞増殖、蛋白合成、糖代謝、脂質代謝に重要な役割を果たす因子を産生し、肝機能、代謝調節・維持等に関与していると想定されている。本研究では種々のアミノ酸による肝星細胞によって産生される生体代謝調節に関与する因子の発現調節を検討する事を目的とする。ロイシンだけでなくグルタミン、プロリンもHGF (hepatocyte growth factor)産生を促進する事を見出した。これらアミノ酸の細胞内情報伝達系に与える影響の検討を行った所、ロイシンはmTOR (mammalian target of rapamycin)系、即ち、p70 S6 kinase及び4E-binding protein 1のリン酸化を短時間で急速に上昇させるのに対して、他の二つのアミノ酸はMtor系の活性化は認められないか軽微であった。また、最高の効果を発揮する濃度にもアミノ酸間で差を認めた。またこれらのアミノ酸はラットに投与した場合にもHGF発現刺激作用を有し、in vivoでも効果を持ちうることが判明した。更にロイシンはIGF-1(insulin-like growth factor 1)の産生も刺激しうる事が明らかになった。以上から、ロイシンのみならずグルタミンおよびプロリンはHGF産生促進作用を有する。その機序はアミノ酸によって異なると考えられる。またアミノ酸によるIGF-1の産生も促進されうる事が推定された。

研究成果

• [雑誌論文] Leucine stimulates HGF production by hepatic stellate cells through mTOR pathway. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Nishikawa T, Inoue Y, Ohtomo N, Ikeda H, Tejima K, Watanabe N, Tanoue Y, Omata M, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 358 ページ: 176-180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of rapamycin on hepatocyte function and proliferation induced by growth factors (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Yamaoka M, Inoue Y, Nishikawa T, Yanase M, Ikeda H, Tejima K, Nagashima K, Watanabe N, Omata M, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Chemotherapy 53 ページ: 59-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation by glutamine and proline of HGF production in hepatic stellate cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Tomiya T, Ohtomo N, Inoue Y, Ikeda H, Tejima K, Watanabe N, Tanoue Y, Omata M, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 363 ページ: 978-982
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of transforming growth factor-alpha and -beta in hepatic lobes after hemihepatic portal vein embolization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kusaka K, Imamura H, Tomiya T, Takayama T, Makuuchi M.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 51 ページ: 1404-1412
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic stellate cell damage may lead to decreased plasma ADAMTS13 activity in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Kume Y, Ikeda H, Inoue M, Tejima K, Tomiya T, Nishikawa T, Watanabe N, Ichikawa T, Kaneko M, Okubo S, Yokota H, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 1631-1634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor prevents hepatocyte damage in acute liver injury induced by carbon tetrachloride in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Kume Y, Tejima K, Tomiya T, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Arai M, Arai C, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 293 ページ: 911-917
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of ischemic tolerance in rat liver via reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in Kupffer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tejima K, Arai M, Ikeda H, Tomiya T, Yanase M, moue Y, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Omata M, fujiwara K.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 13 ページ: 5071-5078
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma 1ysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in in liver injury in rats in relation to its severity (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Kume Y, Tomiya T, Tejima K, Nishikawa T, Arai M, Yanase M, Aoki J, Arai H, Omata M Fujiwara K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Life Sci 81 ページ: 1009-1015
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of transforming growth factor-alpha and-beta in hepatic lobes after hemihepatic portal vein embolization (2007)
  • 著者名/発表者名: Kusaka K, Imamura H, Tomiya T, Takayama T, Makuuchi M.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 51 ページ: 1404-1412
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hepatic stellate cell damage may lead to decreased plasma ADAMTS13 activity in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Kume Y, Ikeda H, Inoue M, Tejima K, Tomiya T, Nishikawa T, Watanabe N, Ichikawa T, Kaneko M, Okubo S, Yokota H, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 1631-1634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leucine stimulates HGF production by hepatic stellate cells through mTOR pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Nishikawa T, Inoue Y, Ohtomo N, Ikeda H, Tejima K, Watanabe N, Tanoue Y, Omate, M, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Common 358 ページ: 176-180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Both plasma lysophosphatidic acid and serum autotaxin levels are increased in chronic hepatitis C. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikeda H, Nakamura K, Obkawa R, Kume Y, Aoki J, Hama K, Okudaira S, Tanaka M, Tonriya T, Yanase M, Tejima K, Nishikawa T, Arai M, Arai H, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: J Clin Gastroenterol 41 ページ: 616-623
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor prevents hepatocyte damage in acute liver injury induced by carbon tetrachloride in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Kume Y, Tejima K, Tomiya T, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Arai M, Arai C, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Kume Y, Tomiya T, Tejima K, Nishikawa T, Arai M, Yanase M, Aoki J, Arai H, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Life Sci 81 ページ: 1009-1015
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of ischemic tolerance in rat liver via reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in Kupffer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tejima K, Arai M, Ikeda H, Tomiya T, Yanase M, Inoue Y, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Omata M, Fujiwara K.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 13 ページ: 5071-5078
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Stimulation by glutamine and proline of HGF production in hepatic stellate cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Tomiya T, Ohtomo N, Inoue Y, Ikeda H, Tejima K, Watanabe N, Tanoue Y, Omata M, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 363 ページ: 978-982
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ischemic preconditioning in liver pathophysiology (2007)
  • 著者名/発表者名: Arai M, Tejima K, Ikeda H, Tomiya T, Yanase M, Inoue Y, Nagashima K, Nishikawa T, Watanabe N, Omata M, Fujiwara K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 22 : S1
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leucine stimulates HGF production by hepatic stellate cells through mTOR pathway. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Nishikawa T, Inoue Y, Ohtomo N, Ikeda H, Tejima K, Watanabe N, Tanoue Y, Omata M. Fujiwara K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 358 ページ: 176-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of rapamycin on hepatocyte function and proliferation induced by growth factors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Yamaoka M, Inoue Y, Nishikawa T, Yanase M, Ikeda H, Tejima K, Nagashima K, Watanabe N, Omata M, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Chemotherapy 53 ページ: 59-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of rapamycin on hepatocyte function and proliferation induced by growth factors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Yamaoka M, Inoue Y, Nishikawa T, Yanase M, Ikeda H, Tejima K, et al.
  • 雑誌名: Chemotherapy 53・1 ページ: 59-69
• [雑誌論文] Hepatic stellate cell damage may lead to decreased plasma ADAMTS13 activity in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kume Y, Ikeda H, Inoue M, Tejima K, Tomiya T, Nishikawa T, Watanabe N, et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 58・18 ページ: 1631-1634
• [雑誌論文] Leucine stimulates HGF production by hepatic stellate cells through mTOR pathway (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Nishikawa T, Inoue Y, Ohtomo N, Ikeda H, Tejima K, et al.
  • 雑誌名: Biochemical And Biophysical Research Communications (印刷中)
• [雑誌論文] Expression of trnsforming growth factor-alpha and -beta in hepatic lobes after hemihepatic portal vein embolization. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kusaka K, H, Tomiya, T, Takayama, T, Makuuchi M
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 51・8 ページ: 1404-1412
• [雑誌論文] The herbal medicine inchin-ko-to (TJ-135) induces apoptosis in cultured rat hepatic stellate cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Nagashima K, Yanase M, Tomiya T, Arai M, Inoue Y, Tejima K, et al.
  • 雑誌名: Life Sciences 78・19 ページ: 2226-2233
• [雑誌論文] Impaired liver regeneration in acute liver failure: the significance of cross-comm unication of growth associated factors in liver regeneration
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Omata M, Imamura H, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Hepatol Res
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired liver regeneration in acute liver failure : the significance of cross-communication of growth associated actors in liver regeneration
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Omata M, Imamura H, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Hepatol Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Impaired Liver regeneration in acute liver failure (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Omata M, Imamura H, Fujiwara K.
  • 学会等名: Sixth JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Iwate, Japan
  • 年月日: 2007-09-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Pharmacological action of BCAAs on the liver: Possible contribution of BCAAs to the function of hepatic stellate cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Nishikawa T, Ohtomo N, moue Y, Tejima K, Ikeda H, Watanabe N, Tanoue Y, Omata M, fujiwara K.
  • 学会等名: Sixth JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Iwate, Japan
  • 年月日: 2007-09-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Impaired liver regeneration in acute liver failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Omata M, Imamura H, Fujiwara K.
  • 学会等名: Sixth JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Iwate, Japan
  • 年月日: 2007-09-28
• [学会発表] The relationship between serum follistatin levels and liver regeneration in hepatectomized patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Takabe K, Inoue Y, Tejima K, Ikeda H, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Omata M, Vale W, Fujiwara K.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Inhibition of Rho-kinase leads to hepatocyte protection in vitro and in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Tomiya T, Tejima K, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Yatomi Y, Fujiwara K, Omata M.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Chemotherapy-induced HB V reactivation in an HBV carrier showing negative for HBs Ag and HBs Ab (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo N, Tomiya T, Sakamoto K, Yoshida H, Kato N, Tejima K, Nishikawa T, Watanabe N, Ikeda H, Omata M.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Oxygen radical production by NADPH oxidase in Kupffer cells promotes ischemic tolerance (2007)
  • 著者名/発表者名: Tejima K, Arai M, Ikeda H, Tomiya T, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Yatomi Y, Omata M, Fujiwara K.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Impaired liver regeneration in acute liver failure (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Omata M, Imamma H, Fujiwara K.
  • 学会等名: Sixth JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Iwate, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Pharmacological action of BCAAs on the liver : Possible contribution of BCAAs to the function of hepatic stellate cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Nishikawa T, Ohtomo N, Inoue Y, Tejima K, Ikeda H, Watanabe N, Tanoue Y, Omate. M, Fujiwara K.
  • 学会等名: Sixth JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Iwate, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Serum follistatin levels as a marker of hepato-gastrointestinal carcinomas (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Takabe K, Inoue Y, Tejima K, Ikeda H, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Omata M, Vale W, Fujiwara K.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week 2007
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Induction of p53-related effector genes may regulate hepatocyte proliferation stimulated by hepatocyte growth factor (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Tomiya T, Nishikawa T, Ohtomo N, Tanoue Y, Tejima K, Ikeda H, Watanabe N, Omata M, Fujiwara K.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week 2007
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Stimulatory effect of amino acids on HGF production in hepatic stellate cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Tomiya T, Ohtomo N, Inoue Y, Tanoue Y, Tejima K, Ikeda H, Watanabe N, Omata M, Fujiwara K.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week 2007
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikeda H, Tomiya T, Tejima K, Nishikawa T, Ohtomo N, Yatomi Y, Omta M, Fuiwara K.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week 2007
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Sublethal oxidative stress induces hepatic ischemic tolerance via NADPH oxidase in Kupffer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tejima K, Arai M, Ikeda H, Tomiya T, Nishikawa T, Watanabe N, Ohtomo N, Yatomi Y, Omata M, Fujiwara K.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week 2007
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Induction of P53-related effector genes may regulate hepatocyte proliferation stimulated by hepatocyte growth factor (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Yanase M, Ikeda H, Tejima K, Omata M, Fujiwara K.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Colorado, USA
  • 年月日: 2006-07-24
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Induction of P53-related effector genes may regulate hepatocyte proliferation stimulated by hepatocyte growth factor (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Yanase M, Ikeda H, Tejima K, Omata M, Fujiwara K.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Snowmass, Colorado, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Expression of growth associated factors in regenerative and non-regenerative regions of the liver in patients with fulminant hepatic failure (2006)
  • 著者名/発表者名: Soeda J, Imamura ra H, Tomiya T, Hashikura Y, Kawasaki S, Fujiwara K, Miyagawa S.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Snowmess, Colorado, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より