多発性肝細胞癌におけるクローン多様性と多段階発癌におけるその意義に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18590729
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 福田 善弘 京都大学, 医学研究科, 教授 (50127130)
• 研究分担者: 上田 幹子 京都大学, 医学研究科, 講師 (20322159) ; 西村 貴文 京都大学, 医学研究科, 助教 (40378732)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,760千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 360千円); 2007年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 生体肝移植 / 移植・再生医療 / 遺伝子 / 癌 / 外科 / 病理学

研究概要

肝全体に多発性肝細胞癌を有する肝移植症例を対象として、1症例より複数の転移性病変を採取して染色体解析を行い、そのゲノム多様性と多段階発癌における意義について検討した。
文書による同意を得たのち、肝移植手術後に癌部および非癌部より組織を約1g採取し、proteinase K/phenol-chloroform法を用いてDNAを抽出した。
PCRプライマーは22の常染色体及びX染色体を約10センチモルガン間隔で網羅する400のマイクロサテライトマーカーを用い、癌部および非癌部DNAを用いてすべてのマイクロサテライトマーカーについてPCRを実行し、自動解析されたピーク面積を用いてアレリックインバランスを検出した。次に染色体の欠失と重複を判別するために、SNPアレイ解析(Affymetrix社、10K array)を行い、最終的にアレリックインバランスとSNPアレイ解析の結果を合わせて染色体欠失/重複の領域を決定した。
平成16年4月から平成19年8月までに72例の肝細胞癌症例が移植手術を受け、このうち2例において腫瘍部各2結節、6例において3結節、計20結節が取得された。これらの結節では-1p,+1q,-4q,+5,+7,-8p,+8q,-16q,-17pなど従来より肝細胞癌に高頻度に異常が報告されている染色体欠失・重複が検出された。各結節の関連性を検討し得た7症例ではいずれも特徴的な共通染色体異常が認められた。従来より肝硬変を母地として生じる肝細胞癌は約半数が多中心性発癌、すなわち別クローン由来と考えられてきたが、本研究の結果から肝移植を必要とするような末期肝硬変における多発肝細胞癌は肝内転移に由来するものが多いことがわかった。
次に30結節を取得し得た1症例において同様の解析を行った。このうち12結節では-1p,+1q,-16q,+22qが一致して認められたが、その他の6結節においてはほとんど全ての染色体領域に重複ないし欠失が認められ、染色体の安定な基本クローンが肝内転移の過程において何らかの原因により染色体不安定性を獲得したことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Superiority of serum type-I arginase and ornithine carbamyltransferase in the detection of toxicant-induced acute hepatic injury in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Ikemoto M, Fukuda Y, Nagata A.
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta
  • NAID: 130007003630
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant methylation of multiple tumor suppressor genes in aging liver, chronic hepatitis, and hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Nagasaka T, Nishimura T, Ikai I, Boland CR, Goel A.
  • 雑誌名: Hepatology 47 ページ: 908-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Superiority of serum type-I arginase and ornithine carbamyltransferase in the detection of toxicant-induced acute hepatic injury in rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama, H, Ikemoto, M, Fukuda, Y, Nagata, A
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta (Epub)
  • NAID: 130007003630
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant methylation of multiple tumor suppressor genes in aging liver, chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida, N, Nagasaka, T, Nishimura, T, Ikai, I, Boland, CR, Goel, A
  • 雑誌名: Hepatology 47 ページ: 908-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Superiority of serum type-I arginase and ornithine carbamyltransferase in the detection of toxicant-induced acute hepatic injury in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Ikemoto M, Fukuda Y, Nagata A.
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta (Epub)
  • NAID: 130007003630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of ornithine carbamoyltransferase is influenced by the state of Kupffer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Ikemoto M, Fukuda Y, Tsunekawa S, Nagata A.
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 380 ページ: 170-4
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ratio of serum ornithine carbamoyltransferase to alanine aminotransfer ase as a potent indicator for hepatocellular carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Fukuda Y, Tsunekawa S, Ikemoto M, Nagata A.
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 40 ページ: 1077-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The technical pitfalls of duct-to-duct biliary reconstruction in pediatric living-donor left-lobe liver transplantation: The impact of stent placement. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Egawa H, Ogawa K, Ogura Y, Oike F, Ueda M, Yazumi S, Shibata T, Takada Y, Uemoto S.
  • 雑誌名: Pediatric transplantation
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of selection criteria for patients with hepatocellular carcinoma in living donor liver transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Takada Y, Ueda M, Haga H, Maetani Y, Oike F, Ogawa K, Sakamoto S, Ogura Y, Egawa H, Tanaka K, Uemoto S.
  • 雑誌名: Liver Transplantation 13 ページ: 1637-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation for patients with HCC exceeding the Milan criteria: a proposal of expanded criteria. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Ito T, Ueda M, Saka moto S, Haga H, Maetani Y, Ogawa K, Ogura Y, Oike F, Egawa H, Uemoto S.
  • 雑誌名: Digestive Disease 25 ページ: 299-302
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation with reduced monosegments for neonates and small infants. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Kasahara M, Sakamoto S, Ito T, Taira K, Oike F, Ueda M, Egawa H, Takada Y, Uemoto S.
  • 雑誌名: Transplantation 83 ページ: 1337-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and incidence of anemia in Japanese cancer patients receiving outpatient chemotherapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitano T, Tada H, Nishimura T, Teramukai S, Kanai M, Nishimura T, Misawa A, Yoshikawa K, Yasuda H, Ishiguro H, Matsumoto S, Yanagihara K, Fukushima M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 87 ページ: 37-41
  • NAID: 10018515509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive methylation is associated with beta-catenin mutations in hepatocellular carcinoma: evidence for two distinct pathways of human hepa tocarcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Nishimura T, Nagasaka T, Ikai I, Goel A, Boland CR
  • 雑誌名: Cancer Res 67 ページ: 4586-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of ornithine carbamoyltransferase is influenced by the state of Kupffer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, H, Ikemoto, M, Fukuda, Y, Tsunekawa, S, Nagata, A
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 380 ページ: 170-4
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ratio of serum ornithine carbamoyltransferase to alanme aminotransferase as a potent indicator for hepatocellular carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, H, Fukuda, Y, Tsunekawa, S, Ikemoto, M, Nagata, A
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 40 ページ: 1077-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The technical pitfalls of duct-to-duct bihary reconstruction m pediatric living-donor left-lobe liver transplantation : The impact of stent placement (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, S, Egaiva, H, Ogawa, K, Ogura, Y, Oike, F, Ueda, M, Yazumi, S, Shibata, T, Takada, Y, Uemoto, S
  • 雑誌名: Pediatric transplantation (Epub)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expansion of selection criteria for patients with hepatocellular carcinoma in living donor liver transplantation (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito, T, Takada, Y, Ueda, M, Haga, H, Maetani, Y, Oike, F, Ogawa, K, Sakamoto, S, Ogura, Y, Egavva, H, Tanaka, K, Uemoto, S
  • 雑誌名: Liver Transplantation 13 ページ: 1637-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation for patients with HCC exceeding the Milan criteria : a proposal of expanded criteria (2007)
  • 著者名/発表者名: Takada, Y, Ito, T, Ueda, M, Sakamoto, S, Haga, H, Maetani, Y, Ogawa, K Ogura, Y, Oike, F, Egawa, H, Uemoto, S
  • 雑誌名: Digestive Disease 25 ページ: 299-302
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation with reduced monosegments for neonates and small infante (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, K, Kasahara, M, Sakamoto, S, Ito, T, Taira, K Oike, F, Ueda, M, Egawa, H, Takada, Y, Uemoto, S
  • 雑誌名: Transplantation 83 ページ: 1337-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prevalenceiand incidence of anemia in Japanesecancer patients receiving outpatient chemotherapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitano, T, Tada, H, Nishimura, T, Teramukai, S, Kauai, M, Nishimura, T, Misawa, A, Yoshikawa, K, Yasuda, H, Ishiguro, H, Matsumoto, S, Yanagihara, K, Fukushima, M
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 87 ページ: 37-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Extensive methylation is associated with beta-catenin mutations in hepatocellular carcinoma, evidence for two (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishida, N, Nishimura, T, Nagasaka, T, Ikai, I, Goel, A, Boland, CR
  • 雑誌名: Cancer Res 67 ページ: 4586-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ratio of serum ornithine carbamoyltransferase to alanine aminotransferase as a potent indicator for hepatocellular carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Fukuda Y, Tsunekawa S, Ikemoto M, Nagata A.
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 40 ページ: 1077-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] The technical pitfalls of duct-to-duct biliary reconstruction in pediatric living-donor left-lobe liver transplantation: The impact of stent placement. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Egawa H, Ogawa K, Ogura Y, Oike F, Ueda M, Yazumi S, Shibata T, Takada Y, Uemoto S.
  • 雑誌名: Pediatric transplantation (Epub)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation for patients with HCC exceeding the Milan criteria: a proposal of expanded criteria. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Ito T, Ueda M, Sakamoto S, Haga H, Maetani Y, Ogawa K, Ogura Y, Oike F, Egawa H, Uemoto S.
  • 雑誌名: Digestive Disease 25 ページ: 299-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and incidence of anemia in Japanese cancer patients receiving outpatient chemotherapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitano T, Tada H, Nishimura T, Teramukai S, Kanai M, Nishimura T, Misawa A, Yoshikawa K, Yasuda H, Ishiguro H, Matsumoto S, Yanagihara K, Fukushima M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 86 ページ: 37-41
  • NAID: 10018515509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive methylation is associated with beta-catenin mutations in hepatocellular carcinoma: evidence for two distinct pathways of human hepatocarcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Nishimura T, Nagasaka T, Ikai I, Goel A, Boland CR.
  • 雑誌名: Cancer Research 67 ページ: 4586-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide semiquantitative microsatellite analysis of human hepatocellular carcinoma : discrete mapping of smallest region of overlap of recurrent chromosomal gains and losses (2006)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Nishimura, et al.
  • 雑誌名: Cancer Genetics and Cytogenetics 167 ページ: 57-65
• [学会発表] ヒト肝細胞癌における染色体不安定性,メチル化不安定性と癌関連遺伝子変異の相関. (2007)
  • 著者名/発表者名: 西田 直生志
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Chromosomal instability, epigenetic instability and mutations of cancerrelated gene in human hepatocellular carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishida, N, Nishimura, T, Nagasaka, T, Fukuda, Y Chiba, T
  • 学会等名: Japanese Cancer Association 66th Annual meeting
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-10-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Genome alterations in sporadic gastrointestinal cancer: a comprehensive review in the literature. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Los Angeles
  • 年月日: 2007-04-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Genome Alterations m sporadic gastrointestinal cancer : a comprehensive review in the literature (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, T
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 98th Annual meeting
  • 発表場所: Los Angeles
  • 年月日: 2007-04-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より