制御性T細胞の量的・機能的抑制による肝細胞癌ワクチン療法の効果増強

• 研究課題/領域番号: 18590739
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 中尾 一彦 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (00264218)
• 研究分担者: 永山 雄二 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30274632) ; 市川 辰樹 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (80346949) ; 浜崎 圭輔 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (50333521)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,780千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 480千円); 2007年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / エフェクターT細胞 / 肝癌 / PC61 / サイクロフォスファミド / GITRL

研究概要

【目的】制御性T細胞はエフェクターT細胞によるウイルス排除、移植片拒絶反応、癌免疫反応などを制御・抑制していることが明らかとなっている。我々は、制御性T細胞の量的・機能的抑制を行うことで、肝細胞癌に対する抗腫瘍免疫が増強されるか否かをマウス皮下移植肝癌モデルを用いて検討した。
【方法】C3H/HeNマウスに同系肝癌細胞株MH129、MH134を皮下接種し腫瘍を形成した。抗CD25抗体(PC61)は腫瘍接種前後に投与した。低用量サイクロフォスファミド(CTX)が制御性T細胞(CD4^+CD25^+T細胞)を選択的に除去することが確認されたため、皮下腫瘍モデルにおいてその抗腫瘍効果を検討した。さらにエフェクターT細胞増強の目的でGITRL発現アデノウイルスを作成し、in vitroで感染させた肝癌細胞をマウス皮下に接種するか、皮下腫瘍形成後に腫瘍内に注射しその効果を検討した。PC61とGITRL発現アデノウイルスの併用治療効果も検討した。非治療群のみであるが、皮下腫瘍増大に伴うCD4^+CD25^+T細胞数の推移を検討した。
【結果】PC61ないし低容量CTXを用いた制御性T細胞の除去による抗腫瘍効果はMH134に比してMH129において顕著であった。逆に、GITRL発現による抗腫瘍効果はMH129よりもMH134において明らかであった。PC61とGITRL発現アデノウイルスの併用療法はMH134細胞でのみ相加的な効果がみられた。非治療群の皮下腫瘍モデルにおけるCD4^+CD25^+T細胞数に経時的変化を認めなかった。
【考察】MH129とMH134における抗腫瘍効果の違いは、MH129とMH134による制御性T細胞とエフェクターT細胞の誘導能の相対的な違いによるものと考えられた。このことは各々の腫瘍が持つ免疫回避の特性に合わせた腫瘍免疫療法が必要であることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Abrogation of constitutive STAT3 activity sensitzes human hepatoma cells to TRAIL-mediated apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kusaba Mariko, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 47・4 ページ: 546-555
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct responses of two hepatocellular carcinoma cell lines of a similar origin to immunotherapies targeting regulatory or effector T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Yuji, et. al.
  • 雑誌名: Oncology Repoets 17・5 ページ: 1269-1273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms of interleukin-1β in Japanese patients with hepatitis B virus infection (2007)
  • 著者名/発表者名: Migita Kiyoshi, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 46・3 ページ: 381-386
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of growth hormone,insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor-binding protein 3 in development of non-alcoholic fatty liver disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Tatsuki, et. al.
  • 雑誌名: Hepatology Intemational 1・2 ページ: 287-294
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrogation of constitutive STAT3 activity sensitizes human hepatoma cells to TRAIL-mediated apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Mariko, Kusaba, Kazuhiko, Nakao, Takashi, Goto, Disuke, Nishimura, Hiroshi Kawashimo, Hidetaka, Shibata, Yasuhide, Motoyoshi, Naota, Taura, Tatsuki, Ichikawa, Keisuke, Hamasaki, Katsumi, Eguchi
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 47(4) ページ: 546-555
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct responses of two hepatocellular carcinoma cell lines of a similar origin to immunotherapies targeting regulatory or effector T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Yuji, Nagayama, Wataru, Hase, Yasuhide, Motoyoshi, Ohki, Saitoh, Rintaroh, Sogawa, Kazuhiko, Nakao
  • 雑誌名: Oncology Reports 17(5) ページ: 1269-1273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polymorphisms of interleukin-1β in Japanese patients with hepatitis B virus infection (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi, Migita, Yumi, Maeda, Seigo, Abiru, Minoru, Nakamura, Atsushi, Komori, Seiji, Miyazoe, Kazuhiko, Nakao, Hiroshi, Yatsuhashi, Katsumi, Eguchi, Hiromi, Ishibashi
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 46(3) ページ: 381-386
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of growth hormone, insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor-binding protein 3 in development of non-alcoholic fatty liver disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Tatsuki, Ichikawa, Kazuhiko, Nakao, Keisuke, Hamasaki, Ryuji, Furukawa, Shotarou Tsuruta, Yasuo, Ueda, Naota, Taura, Hidetaka, Shibata, Masumi, Fujimoto, Kan, Toriyama, Katsumi, Eguchi
  • 雑誌名: Hepatology International 1(2) ページ: 287-294
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Abrogation of constitutive STAT3 activity sensitizes human hepatoma cells to TRAIL-mediated apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kusaba Mariko, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 47・4 ページ: 546-555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct responses of two hepatocellular carcinoma cell lines of a similar origin to immunotherapies targeting regulatory or effector T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Yuji, et. al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 17・5 ページ: 1269-1273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of growth hormone, insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor-bindging protein 3 in development of non-alcoholic fatty liver disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Tatsuki, et. al.
  • 雑誌名: Hepatology International 1・2 ページ: 287-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mecbanisnas for anti-tumor effects of low-and high-dose cyclophosphamide (2006)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Yasuhide, et. al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 16・1 ページ: 141-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survivin downregulation by siRNA sensitizes human hepatoma cells to TRAIL-induced apoptosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakao Kazuhiko, et. al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 16・2 ページ: 389-392
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] DHMEQ,a novel NF-κB inhibitor,induces apoptosis and cell-cycle arrest in human hepatoma cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Daisuke, et. al.
  • 雑誌名: Ihternational Joumal of Oncology 29・3 ページ: 713-719
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between liver fibrosis and insulin sensitivity in chronic hepatitis C patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Taura Nota, et. al.
  • 雑誌名: American Joumal of Gastroentcrology 101・12 ページ: 2752-2759
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mechanisms for anti-tumor effects of low- and high-dose cyclophosphamide (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasuhide, Motoyoshi, Kazuhisa, Kaminoda, Ohki, Saitoh, Keisuke, Hamasaki, Kazuhiko, Nakao, Nobuko, Ishii, Yuji, Nagayama, Katsumi, Eguchi
  • 雑誌名: Oncology Reports 16(1) ページ: 141-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Survivin downregulation by siRNA sensitizes human hepatoma cells to TRAIL-induced apoptosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko, Nakao, Keisuke, Hamasaki, Tatsuki, Ichikawa, Arima, Kazuhiko, Katsumi, Eguchi, Nobuko, Ishii
  • 雑誌名: Oncology Reports 16(2) ページ: 389-392
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DHMEQ, a novel NF-kB inhibitor, induces apoptosis and cell-cycle arrest in human hepatoma cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Disuke, Nishimura, Hiroki, Ishikawa, Kojiro, Matsumoto, Hidetaka, Shibata, Yasuhide, Motoyoshi, Mariko, Fukuta, Hiroshi, Kawashimo, Takashi, Goto, Naota, Taura, Tatsuki, Ichikawa, Keisuke, Hamasaki, Kazuhiko, Nakao, Kazuo, Umezawa, Katsumi, Eguchi
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 29(3) ページ: 713-719
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association between liver fibrosis and insulin sensitivity in chronic hepatitis C patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Naota, Taura, Tatsuki, Ichikawa, Keisuke, Hamasaki, Kazuhiko, Nakao, Daisuke, Nishimura, Takashi, Goto, Mariko, Fukuta, Hiroshi, Kawashimo, Masumi, Fujimoto, Koichiro, Kusumoto, Yasuhide, Motoyoshi, Hidetaka, Shibata, Norio, Abiru, Hironori, Yamasaki, Katsumi, Eguchi
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 101(12) ページ: 2752-2759
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Different mechanisms for anti-tumor effects of low-and high-dose cyclophosphamide (2006)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Yasuhide, et al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 16・1 ページ: 141-146
• [雑誌論文] Survivin downregulation by siRNA sensitizes human hepatoma cells to TRAIL-induced apoptosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakao Kazuhiko, et al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 16・2 ページ: 389-392
• [雑誌論文] DHMEQ, a novel NF-κB inhibitor, induces apoptosis and cell-cycle arrest in human hepatoma cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Daisuke, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 29・3 ページ: 713-719
• [雑誌論文] Association between liver fibrosis and insulin sensitivity in chronic hepatitis C patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Taura Nota, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 101・12 ページ: 2752-2759
• [学会発表] Distinct responses of two hepatocellular carcinoma cell lines of a similar origin to immunotherapies targeting regulatory or effector T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Yasuhide, et. al.
  • 学会等名: 14th Japan-Korea Hepatitis Meeting
  • 発表場所: Fukuoka,Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Distinct responses of two hepatocellular carcinoma cell lines of a similar origin to immunotherapies targeting regulatory or effector T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuhide, Motoyoshi, Yuji, Nagayama, Wataru, Hase, Ohki, Saitoh, Rintaroh, Sogawa, Kazuhiko, Nakao
  • 学会等名: 14th Japan-Korea Hepatitis Meetin
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Distinct responses of two hepatocellular carcinoma cell lines of a similar origin to immunotherapies targeting regulatory or effector T cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Yasuhide, et. al.
  • 学会等名: 14^<th> Japan-Korea Hepatitis Meeting
  • 発表場所: Fukuoka,Japan