PPARγアゴニストおよびMMP阻害剤による心筋線維化抑制作用と不整脈抑制作用

• 研究課題/領域番号: 18590766
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 因田 恭也 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (10359747)
• 研究分担者: 室原 豊明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90299503) ; 辻 幸臣 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (60432217) ; 前田 健吾 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80456673) ; 近藤 隆久 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00303644)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: PRARγアゴニスト / 心房細動 / 心筋線維化 / 心不全 / PARγアゴニスト / 心房筋線維化

研究概要

心房細動の発生・維持には心房筋の線維化が深く関わっている。この線維化を抑制することにより心房細動を予防しうる。糖尿病治療薬でインシュリン抵抗性改善作用のあるPPARγアゴニスト(ピオグリタゾン)には抗炎症作用や抗酸化作用がある。しかしながらこの薬物の心房筋に対する作用は不明である。本研究の目的は、PPARγアゴニストが心房筋の線維化抑制作用を介して、心房細動を抑制しうるか否かを明らかにすることである。心室の4週間高頻度ペーシングにより心不全ウサギが作製され、著明な心房心室拡大と心房筋の線維化が認められた。このウサギに心房高頻度刺激を行うことにより容易に心房細動が誘発された。ペーシング開始とともにピオグリタゾンを4週間内服させると、心不全の進行は同様に認められたものの、心房細動の誘発性は低下し、心房筋の線維化も抑制されていた。またアンギオテンシンIIレセプター拮抗薬(カンデサルタン)をペーシング開始とともに内服させた場合にも、4週間後に心房細動誘発性・心房筋線維化の抑制が認められた。高頻度ペーシングにより両心房の不応期は延長し、伝導速度は低下していたが、ピオグリタゾンやカンデサルタンにより不応期は延長したままであったが、伝導速度は増加した。さらに心房組織TGF-β1、TNF-α、MAPキナーゼの発現は、ピオグリタゾンやカンデサルタンにより低下していた。このことより、PPARγアゴニストがアンギオテンシンII依存性経路を抑制することにより、抗炎症作用、抗酸化作用を発揮し、心房筋線維化を抑制するものと予想された。この研究により、心房細動の新しい治療薬として、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンが、臨床的にも有用である可能性が示唆され、今後難治性不整脈である心房細動治療に新たな選択枝がもたらされたと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator, attenuates atrial fibrosis and atrial fibrillation promotion in rabbits with congestive heart failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimano M
  • 雑誌名: Heart Rhythm 5 ページ: 451-459
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of pulmonary vein isolation in paroxysmal atrial fibrillation patients with a brugada electrocardiogram. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada T
  • 雑誌名: Circ J 72 ページ: 281-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator, attenuates atrial fibrosis and atrial fibrillation promotion in rabbits with congestive heart failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimano, M, Tsuji, Y, Inden, Y, Kitamura, K, Uchikawa, T, Harata, S, Nattel, S, Murohara, T
  • 雑誌名: Heart Rhythm 5(3) ページ: 451-459
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Efficacy of pulmonary vein isolation in paroxysmal atrial fibrillation patients with a brugada electrocardiogram (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada, T, Yoshida, Y, Tsuboi, N, Murakami, Y, Okada, T, McElderry, HT, Yoshida, N, Doppalapudi, H, Epstein, AE, Plumb, VJ, Inden, Y, Murohara, T, Kay, GN
  • 雑誌名: Circ J 72(2) ページ: 28128-6
  • NAID: 110006571057
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Non-pulmonary vein epicardial foci of atrial fibrillation identified in the left atrium after pulmonary vein isolation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada T
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 30 ページ: 1323-1330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrophysiologic and electrocardiographic characteristics and radiofre quency catheter ablation of focal atrial tachycardia originating from the left atrial appendage (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada T
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 4 ページ: 1284-1291
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential conduction across the ventricular outflow septum in ventricular arrhythmias originating from the aortic sinus cusp. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada T
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 50 ページ: 884-891
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute and chronic effects of cardiac resynchronization in patients developing heart failure with long-term pacemaker therapy for acquired complete atrioventricular block. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimano M
  • 雑誌名: Europace 10 ページ: 869-874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrophysiologic characteristics and outcome of segmental ostial superior vena cava isolation in patients with paroxysmal atrial fibrillation initiated by superior vena cava ectopy: comparison with pulmonary vein isolation (2007)
  • 著者名/発表者名: Muto M
  • 雑誌名: J Electrocardiol 40 ページ: 319-325
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and severity of left atrial edema detected by electron beam tomography early after pulmonary vein ablation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okada T
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 49 ページ: 1436-1442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-pulmonary vein epicardial foci of atrial fibrillation identified in the left atrium after pulmonary vein isolation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada, T, Murakami, Y, Okada, T, Yoshida, N, Ninomiya, Y, Toyama, J, Yoshida, Y, Tsuboi, N, Inden, Y, Hirai, M, Murohara, T, McElderry, HT, Epstein, AE, Plumb, VJ, Kay, GN
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 30(11) ページ: 1323-1330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Electrophysiologic and electrocardiographic characteristics and radiofrequency catheter ablation of focal atrial tachycardia originating from the left atrial appendage (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada, T, Murakami, Y, Yoshida, Y, Okada, T, Yoshida, N, Toyama, J, Tsuboi, N, Inden, Y, Hirai, M, Murohara, T, McElderry, HT, Epstein, AE, Plumb, VI, Kay, GN
  • 雑誌名: Heart Rhythm 4(10) ページ: 1284-1291
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Preferential conduction across the ventricular outflow septum in ventricular arrhythmias originating from the aortic sinus cusp (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada, T, Murakami, Y, Yoshida, N, Okada, T, Shimizu, T, Toyama, J, Yoshida, Y, Tsuboi, N, Muto, M, Inden, Y, Hirai, M, Murohara, T, McElderry, HT, Epstein, AE, Plumb, VI, Kay, GN
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 50(9) ページ: 884-891
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acute and chronic effects of cardiac resynchronization in patients developing heart failure with long-term pacemaker therapy for acquired complete atrioventricular block. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimano, M, Tsuji, Y, Yoshida, Y, Inden, Y, Tsuboi, N, Itoh, T, Suzuki, H, Muramatsu, T, Okada, T, Harata, S, Yamada, T, Hirayama, H, Nattel, S, Murohara, T
  • 雑誌名: Europace 9(10) ページ: 869-874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Electrophysiologic characteristics and outcome of segmental ostial superior vena cava isolation in patients with paroxysmal atrial fibrillation initiated by superior vena cava ectopy : comparison with pulmonary vein isolation (2007)
  • 著者名/発表者名: Muto, M, Yamada, T, Murakami, Y, Okada, T, Okamoto, M, Shimizu, T, Toyama, J, Yoshida, Y, Tsuboi, N, Ito, T, Kondo, T, Inden, Y, Hirai, M, Murohara, T
  • 雑誌名: J Electrocardiol 40(4) ページ: 319-325
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prevalence and severity of left atrial edema detected by electron beam tomography early after pulmonary vein ablation (2007)
  • 著者名/発表者名: Okada, T, Yamada, T, Murakami, Y, Yoshida, N, Ninomiya, Y, Shimizu, T, Toyama, J, Yoshida, Y, Ito, T, Tsuboi, N, Kondo, T, Inden, Y, Hirai, M, Murohara, T
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 49(13) ページ: 1436-1442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Non-pulmonary vein epicardial foci of atrial fibrillation identified in the left atrium after pulmonary vein isolation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yaxnada T
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 30 ページ: 1323-1330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrophysiologic and electrocardiographic characteristics and radiofrequency catheter ablation of focal atrial tachycardia originating from the left atrial appendage (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada T
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 4 ページ: 1284-1291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrophysiologic characteristics and outcome of segmental ostial superior versa cava isolation in patients with paroxysmal atrial fibrillation initiated by superior vena cava ectopy: comparison with pulmonary vein isolation (2007)
  • 著者名/発表者名: Muto M
  • 雑誌名: J Electrocardiol 40 ページ: 319-325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase in electrocardiographic R-waves after revascularization in patients with acute myocardial infarction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Isobe S
  • 雑誌名: Circ J 70 ページ: 1385-1391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dces RV lead positioning provide additional benefit to cardiac resynchronization therapy in patients with advanced heart failure? (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimano M
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 29 ページ: 1069-1074
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical protocol for angiogenesis by intramyocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with severe coronary artery disease: TACT-NAGOYA-HEART. (2006)
  • 著者名/発表者名: Izawa H
  • 雑誌名: Circ J 70 ページ: 1180-1183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase in electrocardiographic R-waves after revascularization in patients with acute myocardial infarction (2006)
  • 著者名/発表者名: Isobe, S, Takada, Y, Ando, A, Ohshima, S, Yamada, K, Nanasato, M, Unno, K, Ogawa, T, Kondo, T, Izawa, H, Inden, Y, Hirai, M, Murohara, T
  • 雑誌名: Circ J 70(11)
  • NAID: 110004858624
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Does RV lead positioning provide additional benefit to cardiac resynchronization therapy in patients with advanced heart failure (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimano, M, Inden, Y, Yoshida, Y, Tsuji, Y, Tsuboi, N, Okada, T, Yamada, T, Murakami, Y, Takada, Y, Hirayama, H, Murohara, T
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 29(10) ページ: 1069-1074
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical protocol for angiogenesis by intramyocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with severe coronary artery disease : TACT-NAGOYA-HEART (2006)
  • 著者名/発表者名: Izawa, H, Kondo, T, Usui, A, Yamamoto, K, Shintani, S, Inden, Y, Isobe, S, Unno, K, Kajiguchi, M, Kato, T, Noda, A, Okumura, K, Naoe, T, Takamatsu, J, Komori, K, Ueda, Y, Murohara, T
  • 雑誌名: Circ J 70(9) ページ: 1180-1183
  • NAID: 110004814895
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Pioglitazone,a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma Agonist, Attenuates Atrial Fibrosis and Atrial Fibrillation Promotion due to Congestive Heart Failure in Rabbits (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 学会等名: Heart Rhythm 2007
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 2007-05-09
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Pioglitazone, a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-o Agonist, Attenuates Atrial Fibrosis and Atrial Fibrillation Promotion due to Congestive Heart Failure in Rabbits (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimano, M, Tsuji, Y, Inden, Y, Kitamura, K, Uchikawa, T, Harata, S, Nattel, S, Murohara, T
  • 学会等名: Heart Rhythm 2007
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 2007-05-09
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Pioglitazone, a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma Agonist, Attenuates Atrial Fibrosis and Atrial Fibrillation Promotion due to Congestive Heart Failure in Rabbits (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 学会等名: Heart Rhythm 2007
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 2007-05-09