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熱ショック蛋白による成熟チャンネル増加機序の解明とその慢性心房細動治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18590775
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関鳥取大学

研究代表者

久留 一郎  鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60211504)

研究分担者 二宮 治明  鳥取大学, 医学部, 教授 (80212124)
星川 淑子  鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10181489)
三明 淳一朗 (三明 淳一郎)  鳥取大学, 医学部, 助教 (40372677)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,950千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 450千円)
2007年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2006年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード熱ショック蛋白 / HSP70 / Kv1.5チャンネル / シャペロン誘導薬 / 小胞体 / ゴルジ体 / 細胞内輸送 / CHIP
研究概要

[目的]心臓Kv1.5チャンネルは抗不整脈薬の標的分子として重要である。我々はKv1.5チャンネル蛋白の安定性に関与する熱ショック蛋白(HSP)の作用に関して検討した。[方法]我々はHSPのKv1.5チャンネル蛋白安定化作用を検討するためにCOS7細胞にKv1.5チャンネルと種々のHSPを安定的または一過性に発現させ、Western blot法、免疫沈降法、パルスチェイス法、ならびに免疫染色法とパッチクランプ法を組み合わせて検討した。[結果]安定発現系細胞ではHsp70とHSF-1はKv1.5チャンネル蛋白を増加させるが、Hsp40,27およびKv1.5チャンネル蛋白に影響しない。一過性発現系細胞ではHsp70はKv1.5チャンネル蛋白の半減期を延長することで蛋白を増加するが、Hsp90はその作用はない。免疫沈降法によりHsp70はKv1.5チャンネル蛋白に物理的に会合している。免疫染色法を用いた検討からHsp70を発現させると、Hsp70の過剰発現はKv1.5チャンネル蛋白の小胞体とゴルジ体での蓄積を起こし、結果的には細胞膜でKv1.5蛋白が増加してくる。さらにパッチクランプ法を用いるとHsp70の過剰発現はI_<Kur>電流の増加に繋がる。そこでHsp70の誘導剤であるゲラニールゲラニールアセトン(GGA)を低濃度作用させると、Hsp70の発現増加に伴って遺伝子導入したKv1.5蛋白の増加とその半減期の延長をならびにI_<Kur>電流が増加した。そこでラットの心房筋にGGAを処理することでHsp70の増加とKv1.5蛋白の増加を確認できた。[考察]本研究では心房細動の発生とその治療に重要なKv1.5チャンネル蛋白がHsp70の発現により安定化し増加することが培養細胞のみならず心房筋でも観察できた。この現象が人の心房細動治療に結びつくかに関しては明らかではないが、心房細動ではKv1.5チャンネル蛋白の減少が薬剤抵抗性の原因となる心房リモデリングという病態が明らかとなり、本研究でのGGAのHsp70誘導を介したKv1.5蛋白の増加はリモデリング治療の可能性を示唆する。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (2件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Role of Cysteinyl Leukotrienes in the Proliferation and the Migration of Murine Vascular Smooth Muscle Cells in Vivo and in Vitro2007

    • 著者名/発表者名
      Kaetsu Y, et. al.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Res 76(1):

      ページ: 160-166

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of β-Adrenergic signaling by intracellular AMP is independent of cell-surface adenosine receptors in rat cardiac cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Ogura K, et. al.
    • 雑誌名

      Journal. of Molecular and Cellular Cardiology 43(5)

      ページ: 648-52

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of pacemaker currents on creation and modulation of human ventricular pacemaker: theoretical study with application to biological pacemaker engineering.2007

    • 著者名/発表者名
      Kurata Y, et. al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol. 292(1)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Cysteinyl Leukotrienes in the Proliferation and the Migration of Murine Vascular Smooth Muscle Cells in Vivo and in Vitro2007

    • 著者名/発表者名
      Kaetsu, Y., et. al.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Re 76(1)

      ページ: 160-166

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of p-Adrenergic signaling by intracellular AMP is independent of cell-surface adenosine receptors in rat cardiac cells2007

    • 著者名/発表者名
      Ogura, K., et. al.
    • 雑誌名

      JMCC 43(5)

      ページ: 648-52

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of pacemaker currents on creation and modulation of human ventricular pacemaker: theoretical study with application to biological pacemaker engineering2007

    • 著者名/発表者名
      Kurata, Y., et. al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol 292(1)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of ubiqutination of ion channels2007

    • 著者名/発表者名
      Kato, M., et. al.
    • 雑誌名

      FUSEINIYAKU

      ページ: 79-85

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of β-Adrenergic signaling by intracellular AMP is independ ent of cell-surface adenosine receptors in rat cardiac cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Ogura K, et. al.
    • 雑誌名

      Journal of Molecular and Cellular Cardiology 43(5)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of inward rectifier k+ currents by angiotensin II in rat atrial myocytes : Lack of effects in cells from spontaneous hypertensive rats.2006

    • 著者名/発表者名
      Sonoyma K
    • 雑誌名

      Hypertension Res 29

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Delayed onset of beating and decreased expression of T-type Ca(2+) channel in mouse ES cell-derived cardiocytes carrying human chromosome 21.2006

    • 著者名/発表者名
      Mizue E
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 351

      ページ: 126-132

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Effects of Pacemaker Currents on Creation and Modulation of Human Ventricular Pacemaker : a theoretical study with application to biological pacemaker engineering.2006

    • 著者名/発表者名
      Kurata Y.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol. Sep 22(Equb ahead of print)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of oxidative stress-related molecules in circulating leukocytes and urine in patients with chronic viral hepatitis.2006

    • 著者名/発表者名
      Saeki T
    • 雑誌名

      Liver Int. 26

      ページ: 157-65

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Extension of the inferior vena into the posteroinferior right atrium.2006

    • 著者名/発表者名
      Igawa O
    • 雑誌名

      Heart Rhythm. 3

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Catabolism of Adenine Nucleotides Favors Adenosine Production Following Exercise in Patients with Chronic Heart Failure.2006

    • 著者名/発表者名
      Toru Kinugawa
    • 雑誌名

      Journal Card Fail. 12

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 分子シャペロンHsp90によるHERGチャンネル蛋白の安定化作用2007

    • 著者名/発表者名
      岩井 ちさと, 他
    • 学会等名
      第24回日本心電学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2007-10-05
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Stabilizing effects of Hsp90 on BERG channel protein2007

    • 著者名/発表者名
      Iwai, C., et. al.
    • 学会等名
      Annual meeting of Japanese Society of Electocardiology
    • 年月日
      2007-10-05
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [図書] 不整脈 20072007

    • 著者名/発表者名
      加藤 克, 他
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [図書] 不整脈 2007 Up to Date2007

    • 著者名/発表者名
      加藤 克, 他
    • 総ページ数
      215
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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