研究課題
基盤研究(C)
申請者らは、レトロウイルスを用いた遺伝子トラップ法を応用して、脂肪細胞の分化に関わる遺伝子を明らかにするシステムを開発した。その結果、これまでに機能不明の遺伝子を含む、多くの候補遺伝子を同定した。セロトニン産生の律速酵素であるtryptophan hydroxylase 1(TPH1)が変異を受けた前駆脂肪細胞が脂肪細胞に分化せず、セロトニン2A受容体拮抗薬において、生理的な脂肪細胞分化が阻害されることを確認した。さらに、TPH1欠損マウスにおいて高脂肪食を負荷した際に、脂肪細胞分化が起こらず、既存の脂肪細胞が肥大するために、より大きな脂肪細胞が生じることを認めた(投稿中)。また、上記の遺伝子トラップ法においてTGF-βのシグナル伝達を抑制するTG-interacting factor(TGIF)も脂肪細胞分化に必要であることを見いだした。TGF-βはSmad2,3の活性化により脂肪細胞分化を抑制するが、その一方で脂肪細胞から分泌されることが知られている。そこで、脂肪細胞分化に際しては、何らかの因子がTGF-βに拮抗的にはたらくことが推察されてきた。我々は、インスリン刺激によるAktのリン酸化がTGIF蛋白の安定性を起こすこと、さらに、PPAR-γアゴニストによって転写と翻訳の亢進によりTGIFの発現レベルが上昇することを見いだした。またインスリンによってTGIFのDNA結合能も上昇した。以上のことにより、インスリン、PPAR-γ刺激によってTGF-βのシグナル伝達を抑制することが、脂肪細胞の分化に重要であることを見いだした(J Lipid Res. 2008;49:1224-34.Epub 2008 Feb 28)。
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