| 研究課題/領域番号 |
18590829
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 国立循環器病センター(研究所) |
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研究代表者 |
堀尾 武史 国立循環器病センター(研究所), 内科・高血圧腎臓部門, 医師 (50393228)
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| 研究分担者 |
徳留 健 国立循環器病センター研究所, 病因部, 室長 (00443474)
岸本 一郎 国立循環器病センター研究所, 内科 動脈硬化代謝部門, 医師 (80312221)
寒川 賢治 研究所, 所長 (00112417)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
3,890千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 390千円)
2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 動脈硬化 / ナトリウム利尿ペプチド / 血管新生 / 平滑筋細胞 |
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| 研究概要 |
我々はまず、マウス大腿動脈ワイヤー傷害部位におけるナトリウム利尿ペプチド(ANP、BNP、CNP)の受容体発現について検討した。ワイヤー傷害後3週間の新生内膜においてANP、BNPの受容体であるGC-A、CNPの受容体であるGC-Bともに発現がみられたが、GC-Aがより多く発現していた。次に、野生型マウスおよびGC-A遺伝子欠損マウスで大腿動脈ワイヤー傷害を作成、比較すると、新生内膜形成はGC-A遺伝子欠損マウスにおいて野生型に比べ促進されていた。すなわち、心臓で産生される内因性ANP、BNPが動脈硬化の進展を抑制している可能性が示された。動脈硬化病変で生じる血管新生における内因性ANP、BNPの役割についてさらに検討するため、野生型マウスおよびGC-A遺伝子欠損マウスに下肢虚血モデルを作成し、血流回復度をレーザードプラ血流計にて評価した。その結果、野生型マウスではモデル作成後3週間で血流は約7割程度まで回復したが、GC-A遺伝子欠損マウスでは興味深いことに約半数のマウスで下肢が壊死・脱落し、血流の回復も2割程度に留まっていた。このことは内因性ANP、BNPが動脈硬化病変で生じる血管新生に大きな役割を果たすを示唆するものであった。この実験結果を受けて、ヒト末梢血単核球を血管内皮前駆細胞まで分化させ、ANP、BNPで刺激することにより、細胞内cyclic GMP(cGMP)が上昇するかin vitroで検討した。その結果、ANP、BNP刺激にて細胞内cGMPは濃度依存性に著しく上昇し、ANP、BNPは血管内皮前駆細胞に直接作用をおよぼすことが確かめられた。以上の結果より、内因性ANP、BNPは動脈硬化病変形成の抑制に働くだけでなく、病変が形成されたあと生じる新規血管形成にも大きく関与していることがわかり、ANP、BNPの細胞分化促進作用を利用した動脈硬化治療の臨床応用に向けて大きな前進が得られた。今後、CNPやアドレノメデュリン、グレリンについても同様の検討を行い、動脈硬化治療薬としての可能性を見出していく予定である。
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