プロテインC制御系因子の併用療法による急性肺傷害の抑制効果の解析

• 研究課題/領域番号: 18590846
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 田口 修 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (90197244)
• 研究分担者: GABAZZA Esteban (ESTEBAN Gabazza) 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00293770)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 急性肺障害 / 併用療法 / プロテインS / プロテインC制御 / サイトカイン / 敗血症 / 活性化プロテインC / 凝固系 / 併用治療 / プロテインC制御機構 / 敗血症状 / 炎症性サイトカイン / 血液凝固系 / 肺胞マクロファージ / 血液凝固制御機構 / 急性肺傷害 / 感染症

研究概要

研究背景:急性肺傷害や急性呼吸促迫症候群の予後は極めて悪く、有効な治療法はいまだ確立されていない。我々は、従来から炎症性疾患における血液凝固因子の役割に着目し、炎症性肺疾患患者ではトロンビンや組織因子の産生や活性化が亢進し、抗凝固因子である活性化プロテインCやプロテインSがその病態形成に関与していることを報告した。
研究目的と方法:本研究ではこれまでの研究成果をふまえて、肺胞上皮細胞、単球などを用いたin vitro実験でプロテインSの炎症性サイトカイン産生に対する効果について検討した。さらに急性肺障害モデルマウスでのin vivo実検によってプロテインSの炎症・免疫応答・急性肺傷害などにたいする抑制的効果を検討した。
研究結果:プロテインS投与急性肺傷害マウスでは非投与マウスに比べ、MCP-1、TNFα、IL-6などの炎症性サイトカインの濃度は有意に低下した。また、プロテインSの投与マウスでは肺組織中の炎症性細胞の浸潤もコントロールマウスに比べ有意に減少した。また、in vitro実験ではプロテインSはA549またはTHP-1細胞からのTNFα、MCP-1の炎症性サイトカインを抑制した。
結論:本研究の結果よりプロテインS、活性化プロテインCなどの凝固制御因子は急性肺障害の治療薬としての有用性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of thrombin in interleukin-5 expression from basophils. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 368 ページ: 116-120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in obstructive nephropathy-associated tubulointerstitial fibrosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Bruno N
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 6 ページ: 139-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of thrombin in interleukin-5 expression from basophils (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, A, Gabazza, EC, Takei, Y, Yano, Y, Fujimoto, H, D'Alessandro-Gabazza, CN, Murakami, E, Kobayashi, T, Takagi, T, Maruyama, J, Suzuki, K, Taguchi, O
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 368 ページ: 116-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protective role of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in obstructive nephropathy-associated tubulointerstitial fibrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Bruno, NE, Yano, Y, Takei, Y, Gabazza, EC, Qin, L, Nagashima, M, Morser, J, D'Alessandro-Gabazza, CN, Taguchi, O, Sumida, Y
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 6 ページ: 139-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of nuclear factor-kappa B in T cells suppresses lung fibrosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 176 ページ: 1251-1260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of nuclear factor-kappa B in T cells suppresses lung fibrosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, H, D'Alessandro-Gabazza, CN, Palanki, MS, Erdman, PE, Takagi, T, Gabazza, EC, Bruno, NE, Yano, Y, Hayashi, T, Tamaki, S, Sumida, Y, Adachi, Y, Suzuki, K, Taguchi, O
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 176 ページ: 1251-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of nuclear factor-kappaB in T cells suppresses lung fibrosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 176 ページ: 1251-1260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of tenascin C attenuates allergen-induced bronchial asthma in the mouse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakahara H
  • 雑誌名: Eur J Immunol 36 ページ: 3334-33345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of protein C inhibitor in monocrotaline-induced pulmonary hypertension (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishii Y
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 4 ページ: 2331-2339
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of tenascin C attenuates allergen-induced bronchial asthma in the mouse (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakahara, H, Gabazza, EC, Fujimoto, H, Nishii, Y, D'Alessandro-Gabazza, CN, Bruno, NE, Takagi, T, Hayashi, T, Maruyama, J, Maruyama, K, Imanaka-Yoshida, K, Suzuki, K, Yoshida, T, Adachi, Y, Taguchi, O
  • 雑誌名: Eur J Immunol 36 ページ: 3334-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protective role of protein C inhibitor in monocrotaline-induced pulmonary hypertension (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishii, Y, Gabazza, EC, Fujimoto, H, Nakahara, H, Takagi T, Bruno, N, D'Alessandro-Gabazza, CN, Maruyama, Maruyama, K, Hayashi, T, Adachi, Y, Suzuki, K, Taguchi, O
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 4 ページ: 2331-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protective role of protein C inhibitor in monocrotaline-induced pulmonary hypertension (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Nishii
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 4・11 ページ: 2331-2339
• [雑誌論文] Decreased protein C activation in patients with fulminant hepatic failure (2006)
  • 著者名/発表者名: Michihiko Yamaguchi
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Gastroenterology 41・3 ページ: 331-337
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced decreased protein S expression in liver cells is mediated by MEK/ERK signaling and NFkappaB activation : involvement of membrane-bound CD14 and toll-like receptor-4 (2006)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Hayashi
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 4・8 ページ: 1763-1773
• [雑誌論文] Deficiency of tenascin C attenuates allergen-induced bronchial asthma in the mouse (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Nakahara
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 36・12 ページ: 3334-3345
• [学会発表] Allergen-induced bronchial asthma in the factor v leiden mouse (2007)
  • 著者名/発表者名: Takagi T
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2007-09-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of NF-kappa-B p50 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Takagi T
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2007-09-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of NF-kappaB p50 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Takagi, T, Gabazza, EC, Fujimoto, H, Maruyama, T, Nishii, Nakahara, H, D'Alessandro-Gabazza, CN, Kobayashi, H, Taguchi, O
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2007-09-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Effect of protein S on lipopolysaccharide-induced acute lung injury (2007)
  • 著者名/発表者名: Takagi T
  • 学会等名: American Thoracic Society International Congress
  • 発表場所: San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2007-05-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of Thrombin in interleukin-5 secretion from basophils (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A
  • 学会等名: American Thoracic Society International Congress
  • 発表場所: San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2007-05-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of Thrombin in Interleukin-5 Secretion from Basophils (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, A, Gabazza, EC, Takagi, T, Nakahara, H, H., Fujimoto, H, Kobayashi, T, Kobayashi, H, D'Alessandro-Gabazza, CN, Taguchi, O
  • 学会等名: American Thoracic Society International Congress
  • 発表場所: San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2007-05-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Effect of protein S on lipopolysaccharide-induced acute lung injury (2007)
  • 著者名/発表者名: Takagi T
  • 学会等名: American Thoracic Society International Congress
  • 発表場所: San Francisco,California,USA
  • 年月日: 2007-05-22
• [図書] Encyclopedia of Respiratory Medicine (2006)
  • 著者名/発表者名: Esteban C Gabazza
  • 総ページ数: 2576
  • 出版者: Elsevier