WNKキナーゼの解析による高血圧発症機序の解明と治療戦略

• 研究課題/領域番号: 18590883
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 頼 建光 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (80334431)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,100千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 600千円); 2008年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: WNKキナーゼ / 偽性低アルドステロン症II型 / ノックインマウス / ノックアウトマウス / Na-Cl共輸送体 / OSR1 / SPAK / 高血圧 / 遺伝子改変マウス / 偽性低アルドステロン血症II型 / 偽性低アルドステオン症II型 / claudin / MDCK細胞

研究概要

高血圧を示す遺伝性疾患である偽性低アルドステロン症II型(PHAII)の原因遺伝子WNK キナーゼの解析を通じて、腎臓においてWNK-OSR, SPAK-NCCリン酸化シグナル伝達系という新規の血圧調節系が存在することを発見した。この系は塩分の摂取量の増減に応じて腎臓遠位尿細管での塩分再吸収を調節することで血圧を上下させる。さらにこの系の破綻が原因となった高血圧の発症機序も明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Dietarysalt regulates the phosphorylation ofOSR1/SPAK kinases and the sodiumchloride cotransporter throughaldosterone (2008)
  • 著者名/発表者名: Chiga M, Rai T, Yang SS, Ohta A,Takizawa T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Kidney Int 74 ページ: 1403-1409
• [雑誌論文] AKAP220 colocalizes with AQP2 in the inner medullary collecting ducts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okutsu R, et al
  • 雑誌名: Kidney Int 74 ページ: 1429-1433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary salt regulates the phosphorylation of OSR1/SPAK kinases and the sodium chloride cotransporter through aldosterone. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chiga M, et al
  • 雑誌名: Kidney Int 74 ページ: 1403-1409
  • 査読あり
• [雑誌論文] A familial case of mitochondrial disease resembling Alport syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, et al
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 12 ページ: 159-163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis ofpseudohypoaldosteronism type II : generation and analysis of a Wnk4^<D561A/+> knockin mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang SS, Morimoto T, Rai T, Chiga M,Sohara E, Ohno M, Uchida K, Lin SH,Moriguchi T, Shibuya H, Kondo Y, SasakiS, Uchida S
  • 雑誌名: Cell Metab 5(5) ページ: 331-44
• [雑誌論文] Barttin binds to the outerlateral surface of the ClC-K2 chloride channel (2007)
  • 著者名/発表者名: Tajima M, Hayama A, Rai T, Sasaki S,Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 362(4) ページ: 858-64
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II: generation and analysis of a Wnk4 (D561A/+)knockin mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang SS, et. al.
  • 雑誌名: Cell Metab 5 ページ: 331-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Barttin binds to the outer Iateral surface of the CIC-K2 chloride channel (2007)
  • 著者名/発表者名: Fajima M, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 362 ページ: 858-864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphologic and functional-analysis of sperm and testes in Aquaporin 7 knockout mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, et. al.
  • 雑誌名: Fertil Steril 87 ページ: 671-676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression ofhuman WNK1 increases paracellularchloride permeability and phosphorylation of claudin-4 in MDCKII cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta A, Yang SS, Rai T, Chiga M, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 349(2) ページ: 804-8
• [雑誌論文] Pathogenesis andtreatment of autosomal-dominantnephrogenic diabetes insipidus caused by an aquaporin 2 mutation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Rai T, Yang SS, Uchida K,Nitta K, Horita S, Ohno M, Harada A,Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 103(38) ページ: 14217-22
• [雑誌論文] Intracellular localization of ClCchloride channels and their ability toform hetero-oligomers (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Rai T, Hayama A, Sohara E,Suda S, Itoh T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: J Cell Physiol 206(3) ページ: 792-8
• [雑誌論文] Physiological roles of AQP7 in the kidney : Lessons from AQP7 knockout mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1758 ページ: 1106-1110
• [雑誌論文] Pathogenesis and treatment of autosomal-dominant nephrogenic diabetes insipidus caused by an aquaporin 2 mutation (2006)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 103 ページ: 14217-14222
• [雑誌論文] Overexpression of human WNK1 increases paracellular chloride permeability and phosphorylation of claudin-4 in MDCKII cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta A, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 349 ページ: 804-808
• [雑誌論文] Postnatal expression of KLF12 in the inner medullary collecting ducts of kidney and its trans-activation of UT-A1 urea transporter promoter (2006)
  • 著者名/発表者名: Suda S, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 344 ページ: 246-252
• [雑誌論文] Intracellular localization of CIC chloride channels and their ability to form hetero-oligomers (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, et al.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 206 ページ: 792-798
• [雑誌論文] Polarized trafficking of the aquaporin-3 water channel is mediated by an NH2-terminal sorting signal (2006)
  • 著者名/発表者名: Rai T
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 290
• [学会発表] Na-Cl共輸送体(NCC)のリン酸化は WNK4-OSR1/SPAK-NCCリン酸化刺激伝達系を介し経口NaCl摂取量により制御される (2008)
  • 著者名/発表者名: 千賀宗子, 頼建光, 他5名
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 低浸透圧ストレスはOSR1/SPAKを持続的にリン酸化する (2008)
  • 著者名/発表者名: 内藤省太郎, 頼建光, 他4名
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] WNK4ノックアウトマウス、作製と解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 太田哲人, 頼建光, 他6名
  • 学会等名: 第14回分子腎臓研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Targeted Disruption of the Wnk4 GeneReduced the Phosphorylation ofOSR/SPAK and Na-Cl Cotransporter in Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Akihito Ohta, Tatemitsu Rai, 他6名
  • 学会等名: Renal Week 2008
  • 発表場所: Philadelphia
• [学会発表] WNK1 Activity to OSR1 in COS Cells IsRegulated Not by Hypotonicity but byLow Chloride (2008)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Naito, Tatemitsu Rai, 他5名
  • 学会等名: Renal Week 2008
  • 発表場所: Philadelphia
• [学会発表] Na-Cl共輸送体(NCC)のリン酸化はWNK4-OSR1/SPAK-NCC リン酸化刺激伝達系を介し経口NaCl摂取量により制御される (2008)
  • 著者名/発表者名: 千賀宗子, 他
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Targeted disruption of the Wnk4 gene reduced the phosphorylation of OSR/SPAK and Na-Cl cotransporter in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohta A, et al
  • 学会等名: Renal Week 2008
  • 発表場所: Philadelphia
• [学会発表] WNK1 activity to OSE1 in COS cells is regulated not by hypotonicity but by low chloride. (2008)
  • 著者名/発表者名: Naito S, et al
  • 学会等名: Renal Week 2008
  • 発表場所: Philadelphia
• [学会発表] Generation andanalysis of Wnk4D561A/+ knock-in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Rai T, 他11名
  • 学会等名: ISN-Nature Genetics ForefrontsSymposium on Nephrogenetics : fromDevelopment to Physiology
  • 発表場所: Danvers USA
• [学会発表] Molecularpathogenesis of pseudohypoaldosteronism tupe II : generation and analysis of a Wnk4D561A/+knock-in mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Rai T, 他11名
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] Molecularpathogenesis ofpseudohypoaldosteronism type II : analysis of a Wnk4D561A/+ knock-in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Rai T, 他12名
  • 学会等名: 第13回分子腎臓研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Molecular pathogenesis of pseudohypoaldosteronism tupe II: generation and analysis of a Wnk4^<D561A/+>knock-in mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang S, et. al.
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] WNK1遺伝子の強発現により細胞間のchloride透過性は亢進し、claudin4はリン酸化が増加する (2006)
  • 著者名/発表者名: 太田哲人, 頼建光, 他3名
  • 学会等名: 第49回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] WNK1発現MDCKII細胞におけるparacellularのCl透過性とclaudin4のに関する検討 (2006)
  • 著者名/発表者名: 太田哲人,頼建光, 他3名
  • 学会等名: 第12回分子腎臓研究会
  • 発表場所: 東京