研究課題
基盤研究(C)
筋強直性ジストロフィー症(DM)の病態について、「mRNA異常による疾患」であるという新たな機序が近年明らかとなってきた。すなわちリピートの伸長したmRNAが存在することにより、他の種々のmRNAのスプライシング異常を引き起こすことが示されてきている。なかでも、塩化物イオンチャネルやインスリン受容体のスプライシング異常がミオトニーや耐糖能異常の原因であると考えられている。本研究では、DMにおける筋萎縮・変性の解明を目的として、他の重要なタンパクのスプライシング異常について検討した。その結果、細胞骨格タンパクであるジストロブレビンとジストロフィン、さらに筋小胞体タンパクであるリアノジン受容体および小胞体カルシウムポンプ(SERCA)にもスプライシング異常を見出すことができ、それらについてさらに研究をすすめた。まず、ジストロブレビンの変異体の機能について解析を進めたところ、変異ジストロブレビンのシントロフィンに対する結合能が変化していることが判明し、変異ジストロブレビンがシントロフィン量の変化をきたし、シグナル伝達障害を示す可能性が示唆された。スプライシング異常の分子機構についての検討も進めた。DMにおけるスプライシング異常の原因としてMBNLやCUG-BPなどの関与が示唆されている。SERCA1のスプライシング分子機構について宮崎大学と共同で検討を行い、MBNLが重要な役割を果たしていること、とくにイントロン内のある特定の結合モチーフにMBNLが直接働いてスプライシングを制御していることが明らかとなった。
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