研究課題
基盤研究(C)
UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase/N-acetylmannosamne kinase(GNE)遺伝子異常に伴う縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(DMRV)の病態解析と治療法の開発を目的に、GNE遺伝子産物の細胞内局在と機能を検討した。GNE蛋白とmRNAはヒトおよびラットの骨格筋を含めあらゆる組織にユビキタスに存在し、cardiotoxin投与後の筋の壊死および再生線維(とくに核)に強く発現し、筋の再生に関与することを明らかにした。また、DMRVの疾患モデルの1つであるクロロキン投与ラットについて空胞の形成にオートファジー関連遺伝子が深く関与するが、GNE遺伝子は抑制されないことを明らかにした。さらに筋の崩壊機構にubiquitin-proteasome pathwayが深く関与していることを明らかにし、その抑制作用を有するIGF-1が、縁取り空胞の過剰形成を抑制することを示した。ヒトDMRVの症例で報告されている遺伝子変異のうち、303番目のアミノ酸が終止コドンになる変異GNEのコンストラクトを作製し、HEK293細胞にtransfectionした。変異GNE遺伝子導入細胞ではwild-type GNE遺伝子導入細胞に比べ細胞萎縮、細胞死が多くみられた。マウスGNEのsiRNA、またはnegative control siRNA(QIAGEN)をLipofectamine2000を用いてマウス筋芽細胞由来C2C4細胞に導入したGNEノックダウン細胞では、縁取り空胞やautophagosome、autophagosomeの形成はみられなかった。今後、これらの細胞についてlysosome機能を中心に細胞機能異常を明らかにしていく。
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