Lipid raftsにおける遺伝性パーキンソン病原因タンパクの機能解析

• 研究課題/領域番号: 18590956
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 久保 紳一郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20327795)
• 研究分担者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,890千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 遺伝性パーキンソン病 / lipid rafts / LRRK2 / PINK1 / Parkin / DJ-1 / Lipid rafts / 細胞内局在 / ゴルジ体 / シナプス小胞 / パーキンソン病

研究概要

遺伝性パーキンソン病の原因タンパクの異常が黒質神経細胞死という共通の結果につながることは確かであるが、その変性過程にこれらのタンパクがどのように関わっているのか、また各々の遺伝子産物の詳細な細胞内局在に関する情報はほとんどない。近年、遺伝性パーキンソン病の原因タンパクであるα-synucleinとparkinがシグナル伝達、膜タンパクソーティングなど細胞の重要な働きを担う細胞膜のmicrodomainであるlipid raftsに結合すると報告された。さらに我々は平成18年度の研究でLRRK2もlipid raftsに結合することを報告した。そこで遺伝性パーキンソン病の原因タンパクとlipid raftsの相互作用が変性機序を解明する上で重要であると考え、この点を明らかにするために、まず常染色体劣性パーキンソン病の原因タンパクのひとつであるPINK1を培養細胞に発現させ、細胞免疫染色および生化学的解析から同タンパクに一部は膜に局在し、界面活性剤不溶性画分に回収されることを確認した。さらにPINK1とparkinを培養細胞に共発現させ、免疫沈降法、fluorescent resonance energy transferを用いてこれらタンパクの結合を明らかとした。また、この相互作用によりparkinがPINK1を安定化することを解明し、実際にparkinノックアウトマウスの脳ではPINK1の発現が低下していることを示し、現在論文投稿中である。また、もうひとつの常染色体劣性パーキンソン病の原因タンパクであるDJ-1についてもその細胞内局在を培養細胞およびマウス脳を用いて詳細に検討し、同タンパクがシナプトソームの膜成分に結合することを見出した。シナプスの機能と関連している可能性が考えられ興味深い結果である。今後モデル動物を用いこの点をさらに検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Visual impairment in Parkinson's disease treated with amantadine:Case report and review of the literature (2008)
  • 著者名/発表者名: Kubo S
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 14 ページ: 166-169
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visual impairment in Parkinson's disease treated with amantadine : Case report and review of the literature (2008)
  • 著者名/発表者名: Kubo, S., Iwatake, A., Ebihara, N., Murakami, A., Hattori, N
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 14 ページ: 166-169
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatano T
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 678-690
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatano, T., Kubo, S., Imai, S., Maeda, M., Ishikawa, K., Mizuno, Y., Hattori, N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 678-690
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatano T et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. (Mar 6; [Epub ahead of print])
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of nigral neurodegeneration in Park2 and regulation of parkin protein by other proteins (2006)
  • 著者名/発表者名: Hattori N
  • 雑誌名: J Neural Transm 70 ページ: 205-208
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of mutations in LRRK2 exon 41 in Parkinson's disease patients from 18 countries (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 1102-1108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recessive Parkinson's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo S
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 885-893
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recessive Parkinson's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, S., Hattori, N., Mizuno, Y
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 885-893
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of nigral neurodegeneration in Park2 and regulation of parkin protein by other proteins (2006)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Machida, Y., Sato, S., Noda, K., Iijima-Kitami, M., Kubo, S., Mizuno, Y
  • 雑誌名: J Neural Transm 70 ページ: 205-208
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of mutations in LRRK2 exon 41 in Parkinson's disease patients from 18 countries (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama, H., Li, Y., Funayama, M., Hasegawa, K., Yoshino, H., Kubo, S., Sato, K., Hattori, T., Lu, CS., Inzelberg, R., Djaldetti, R., Melamed, E., Amouri, R., Gouider-Khouja, N., Hentati, F., Hatano, Y., Wang, M., Imamichi, Y., Mizoguchi, K., Miyajima, H., Obata, F., Toda, T., Farrer, MJ., Mizuno, Y., Hattori, N
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 1102-1108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of mutations in LRRK2 exon 41 in Parkinson's disease patients from 18 countries. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H et al.
  • 雑誌名: Mov Disord. 21 ページ: 1102-1108
• [雑誌論文] Recessive Parkinson's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo S et al.
  • 雑誌名: Mov Disord. 21 ページ: 885-893
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of nigral neurodegeneration in Park2 and regulation of parkin protein by other proteins. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hattori N et al.
  • 雑誌名: J Neural Transm. 70 ページ: 205-208
• [学会発表] LRRK2 binds to intracellular organelles (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatano T
  • 学会等名: American Neurological Association
  • 発表場所: Washington,DC
  • 年月日: 2007-10-07
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] LRRK2 binds to intracellular organelles (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatano, T
  • 学会等名: American Neurological Association
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2007-10-07
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] LRRK2 associates with lipid rafts (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubo S
  • 学会等名: The Movement Disorder Society
  • 発表場所: Istanbul
  • 年月日: 2007-06-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 最新医学、別冊 新しい診断と治療のABC (2006)
  • 著者名/発表者名: 久保 紳一郎
  • 出版者: 最新医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 最新医学・別冊新しい診断と治療のABC (2006)
  • 著者名/発表者名: 久保 紳一郎
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 塩酸アマンタジン、抗コリン薬の効果と安全性に関するエビデンス。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 久保紳一郎
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 最新医学社