新しいシャペロン分子探索法による神経難病治療

• 研究課題/領域番号: 18590967
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 神奈川県立がんセンター(臨床研究所)
• 研究代表者: 小坂 仁 神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所, 技幹 (90426320)
• 研究分担者: 井上 健 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第二部, 室長 (30392418)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,190千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 神経病態生化学 / 神経変性 / シャペロン / 小胞体ストレス

研究概要

先天性白質形成不全症モデルマウスmsd(plp-A242V変異を有する)を用いた病理評価方法の確立とそれによる治療候補薬の効果検討を行った。
1.光学顕微鏡的観察;
(1)KW染色;WT;3週齢にて大脳白質の他に内包・淡蒼球内部に髄鞘化された神経線維がみいだされ4週齢WTにて、大脳白質・内包・海馬采・乳頭体視床路に髄鞘がみられる。msdでは3週齢にて大脳白質にはまったく髄鞘はみられず4週齢で淡蒼球や視床内部に有髄線維が少数みとめられた。(2)Epon包埋semithin Toluidine-blue stain;1週齢および2週齢の脊髄白質にWTでは多数、msdに少数の有髄線維を認める。4週齢視神経では、WTでは正常と考えられる多数の髄鞘線維がみられ、msdでは少数の有髄線維が認められた。
2.電顕的観察;
髄鞘化形成を観察したところ、視神経が安定した軸索、髄鞘の分布を認め、脊髄・大脳白質・脳梁と比較して、髄鞘化の定量に適していると考えられた。4週令のマウスの視神経像を取り込み、NIH Image-Jにて軸索、髄鞘部分を抽出。WT,msd,それぞれについて10枚の電顕画像を解析し、全視野の軸索、髄鞘の面積を定量した。その結果msdの病態として髄鞘化形成不全に加えて軸索の変性が認められることが明らかになった。以上の検討より、白質形成不全の病理像を電顕的観察定量的に評価するモデルマウスの系が確立した。
この評価系で小胞体ストレスを軽減する可能性のある薬物を投与し4週齢で上記電顕的検討を行ったところ、msdの髄鞘化形成不全を軸索の変性を一部改善する効果が認められた。投与による副作用は、行動・病理学的に認めておらず、初めて先天性白質形成不全の臨床治療に近づいた。今後、更に改善度の強い候補薬を平行してスクリーニングしていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] DISTINCT CLINICAL COURSE OF EPILEPSY WITH AN SCN2A MUTATION-COMPARISON WITH SCN1A MUTATIONS (2008)
  • 著者名/発表者名: Osaka, H., Mazaki, E., Okamura, N., Iai, M., Yamada, M., Yamakawa, K., Yamashita, S.
  • 雑誌名: Progress in Epileptic Disorders
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset West syndrome with cerebral hypomyelination and reduced cerebral white matter (2008)
  • 著者名/発表者名: Tohyama, J., Akasaka, N., Osaka, H.Maegaki, Y., Kato, M., Saito, N.Yamashita, S., Ohno, K.
  • 雑誌名: Brain Development 30
  • NAID: 10025576951
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo mutations in the gene encoding STXBP1(MUNC18-1)cause early infantile epileptic encephalopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitsu, H., Kato, M., Mizuguchi, T., Hamada, K., Osaka, H., Tohyama, J., Uruno, K., Kumada, S., Nishiyama, K., Nishimura, A., Okada, I., Yoshimura, Y., Hirai, S., Kumada, T., Hayasaka, K., Fukuda, A., Ogata, K., Matsumoto, N
  • 雑誌名: Nature Genetics
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo mutations in the gene encoding STXBP1(MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, Kato M, Mizuguchi T, Hamada K, Osaka H, Tohyama J, Uruno K, Kumada S, Nishiyama K, Nishimura A, Okada I, Yoshimura Y, Hirai S, Kumada T, Hayasaka K, Fukuda A, Ogata K & Matsumoto N
  • 雑誌名: Nature Genetics 40 ページ: 782-788
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pelizaeus-Merzbacher Disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Osaka H.
  • 雑誌名: Diagnostic pediatric neuroradiology, (Tokyo igaku-sha) ページ: 484-485
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct clinical course of SMEI with SCN 2A mutation-Comparison with SCN 1A mutations. (2008)
  • 著者名/発表者名: Osaka H, Mazaki E Ohamura N, Mizue I, Yamada M, Yamakawa K Yamashita S.
  • 雑誌名: Biology of Seizure Susceptibility in Developing Brain. Editions John Libbey Eurotext
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DISTINCT CLINICAL COURSE OF EPILEPSY WITH AN SCN2A MUTATION-COMPARISON WITH SCN1A MUTATIONS (2008)
  • 著者名/発表者名: Osaka, H., Mazaki, E., Okamura, N., Iai, M., Yamada, M., Yamakawa, K., Yamashita, S.
  • 雑誌名: Progress in Epileptic Disorders (in print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset West syndrome with cerebral hypomyelination and reduced cerebral white matter (2008)
  • 著者名/発表者名: Tohyama, J., Akasaka, N., Osaka, H., Maegaki, Y., Kato, M., Saito, N., Yamashita, S., Ohno, K.
  • 雑誌名: Brain Development 30 ページ: 349-355
  • NAID: 10025576951
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo mutations in the gene encoding STXBP1(MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitsu, H., Kato, M., Mizuguchi, T., Hamada, K., Osaka, H., Tohyama, J., Uruno, K., Kumada, S., Nishiyama, K., Nishimura, A., Okada, I., Yoshimura, Y., Hirai, S., Kumada, T., Hayasaka, K., Fukuda, A., Ogata, K., Matsumoto, N
  • 雑誌名: Nature Genetics (in print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients with a sodium channel alpha 1 gene mutation show wide phenotypic variation (2007)
  • 著者名/発表者名: Osaka, H., Ogiwara, I., Mazaki, E., Okamura, N., Yamashita, S., Imai, M., Yamada, M., Kurosawa, K., Iwamoto, H., Yasui-Furukori, N., Kaneko, S., Fujiwara, T., Inoue, Y., Yamakawa, K
  • 雑誌名: Epilepsy Research 75 ページ: 46-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopaminergic neuronal loss in transgenic mice expressing the Parkinson's disease-associated UCH-L1 I93M mutant. (2007)
  • 著者名/発表者名: Setsuie R, Wang YL, Mochizuki H, Osaka H, Hayakawa H, Ichihara N, et. al.
  • 雑誌名: Neurochem Int 50 ページ: 119-2
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Early onset West syndrome with cerebral hypomyelination and reduced cerebral white matter. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tohyama J, Akasaka N, Osaka H, Maegaki Y, Kato M, Saito N, et. al.
  • 雑誌名: Brain Dev. Dec 5(Epub ahead of print)
  • NAID: 10025576951
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Patients with sodium channel alpha 1 gene mutation show wide phenotypic variation (2007)
  • 著者名/発表者名: Osaka, H., Ogiwara, I., Mazaki, E., Okamura, N., Yamashita, S., Iai, M., Yamada, M., Kurosawa, K., Iwamoto, H., Yasui-Furukori, N., Kanneko, S., Fujiwara, T., Inoue, Y., Yamakawa, K
  • 雑誌名: Epilepsy Research 75 ページ: 46-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant trafficking of a proteolipid protein in a mild Pelizaeus-Merzbacher disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Koizume, S., Takizawa, S., Fujita, K., Aida, N., Yamashita, S., Miyagi, Y., and Osaka, H.
  • 雑誌名: Neuroscience 141 ページ: 1861-1869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin potentiates ATP-indused currents due to activation of P2X receptors in PC12 cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Arimura, Y., Manago, Y., Nishikawa, K., Aoki, K., Wada, E., Suzuki, Y., Osaka, H., Setsuie, R., et. al.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 209 ページ: 172-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of ubiqitin carboxyl-terminal hydrolase L1 arrests spermatogenesis in transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y. L., Liu, W., Sun, Y J., Kwon, J., Setsuie, R., Osaka, H., Noda, M., Aoki, S., Yoshikawa, Y., and Wada, K.
  • 雑誌名: Mol Reprod Dev 73 ページ: 40-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Taccination and infection as causative factors in Japanese patients with Rasmussen syndrome : Molecular mimicry and HLA class I (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, Y, Matsuda, K, Kubota Y, Shimomura J, Yamasaki, E, Kudo, T, Fukushima K, Osaka H, Akasaka N, Imamaura A, Yamada S, Kondo, N, Fujiwara
  • 雑誌名: Clinical & Developmental Immunology 13 ページ: 381-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant trafficking of a proteolipid protein in a mild Pelizaeus-Merzbacher disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Koizume, S., Takizawa, S., Fujita, K., Aida, N., Yamashita, S., Miyagi, Y., Osaka, H.
  • 雑誌名: Neuroscience 141 ページ: 1861-1869
• [雑誌論文] Parkin potentiates ATP-induced currents due to activation of P2X receptors in PC12 cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Arimura, Y., Manago, Y., Nishikawa, K., Aoki, K., Wada, E., Suzuki, Y., Osaka, H., Setsuie, R., Sakurai, M.
  • 雑誌名: J Cell Physiol.
• [雑誌論文] Dopaminergic neurona1 loss in transgenic mice expressing the Parkinson' s disease-associated UCH-LI I93M mutant. (2006)
  • 著者名/発表者名: Setsuie, R., Wang, Y.L., Mochizuki, H., Osaka, H., Hayakawa, H., Ichihara, N., Li, H., Furuta, A., Sano, Y., Sun, Y.J., et al.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 50 ページ: 119-129
• [雑誌論文] Solo/Trio8, a membrane-associated short isoform of Trio, modulates endosome dynamics and neurite elongation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sun, Y.J., Nishikawa, K., Yuda, H., Wang, Y.L., Osaka, H., Fukazawa, N., Naito, A., Kudo, Y., Wada, K., Aoki, S.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 26 ページ: 6923-6935
• [雑誌論文] Overexpression of ubiquitin carboxy1-terminal hydrolase L1 arrests spermatogenesis in transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.L., Liu, W., Sun, Y.J., Kwon, J., Setsuie, R., Osaka, H., Noda, M., Aoki, S., Yoshikawa, Y., Wada, K.
  • 雑誌名: Mol Reprod Dev 73 ページ: 40-49
• [雑誌論文] Vaccination and infection as causative factors in Japanese patients with Rasmussen syndrome : Molecular mimicry and HLA class I (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, Y, Matsuda, K, Kubota Y, Shimomura J, Yamasaki, E, Kudo, T, Fukushima K, Osaka H, Akasaka N, Imamaura, A, Yamada, S, Rondo, N, Fujiwara, T
  • 雑誌名: Clinical ＆ Developmental Irnmunology 13 ページ: 381-387
• [学会発表] Establishment of screening system for Pelizaeus-Merzbacher disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Osaka H, Kenji K, Mizue I, Michiko Y, Yamashita J.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of Japanese pediatric neurology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2008-05-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacher病の病態に基づく治療法開発の試み(共同演者) (2007)
  • 著者名/発表者名: 井上 健, 他
  • 学会等名: 第51回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-09-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Distinct clinical course of SMEI with SCN 2A mutation-Comparison with SCN 1A mutations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Osaka H, Mazaki E, Okamura N, Yamashita S, Mizue I, Yamada M and Yamakawa K
  • 学会等名: 10th Annual Meeting of the Infantile Seizure Society ; INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON BIOLOGY OF SEIZURE SUSCEPTIBILITY
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-04-07
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacher病の病態解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小坂 仁, 他
  • 学会等名: 49回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Pathophysiology for Pelizaeus-Merzbacher disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Osaka H, Kenji K, Mizue I, Michiko Y, Yamashita J.
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of Japanese pediatric neurology
  • 発表場所: Osaka
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Special Lecture ; Clinical, pathophysiology and the therapy for dysmyelinating disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Osaka H.
  • 学会等名: 14th Shinshu neuro-pediatric conference
  • 発表場所: Matsumoto
  • 年月日: 2006-05-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Aberrant trafficking of a mutated proteolipid protein in a mild Pelizaeus-Merzbacher disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Takizawa S, Yamashita S, Miyagi Y, OsakaH
  • 学会等名: 29th Annual Meeting of Japanese molecular biology
  • 発表場所: Kyoto
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] elizaeus-Merzbacher病; 小児中枢神経疾患の画像診断2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小坂 仁
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 東京医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] elizaeus-Merzbacher病;小児中枢神経疾患の画像診断2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小坂 仁
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 東京医学社