アルツハイマー病の病態予測・病勢把握マーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 18590968
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 国立長寿医療センター(研究所)
• 研究代表者: 松原 悦朗 国立長寿医療センター(研究所), アルハイマー病研究部, 室長 (70219468)
• 研究分担者: 東海林 幹夫 弘前大学, 医学部, 教授 (60171021) ; 伊藤 伸朗 三重大学, 医学部附属病院, 助手 (10362344) ; 瓦林 毅 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90186156)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,890千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ELISA / Aβオリゴマー / 診断マーカー

研究概要

神経毒性Aβオリゴマーを特異的に認識する、我々の取得済みのクローンを捕捉抗体として使用し、WAKOより市販されているELISAキットで用いられているAβ40及び42断端特異的なクローンを検出抗体として使用することで、神経毒性Aβオリゴマーに特異的ELISAを構築した。脳脊髄液中に存在するAβオリゴマーの同定はゲル濾過法で行った。通常の吸光度測定では微量のAβオリゴマーの検出が不可能であったため、新規に化学発光系を構築しその検出が可能となった。アルツハイマー病患者とage-matchした健常者のプールした脳脊髄液のゲル濾過フラクション解析からは、アルツハイマー病患者においてAβオリゴマーの増加が明らかとなった。特に、Aβ42オリゴマーの増加が、Aβ40オリゴマーに比較して顕著であることが判明した。少数例ながら、今回構築したAβオリゴマーに特異的ELISA系で個々の脳脊髄液での診断マーカーとしての有用性を検証した結果、アルツハイマー病患者でAβ42オリゴマーが優位に増加していることが明らかとなった。Aβ40オリゴマーも増加傾向にあったが、統計的優位差は得られなかった。さらにアルツハイマー病患者ではAβのオリゴマー化率が増加しており病態把握マーカーとして有望と考えられた。一方、アルツハイマー病モデル動物にメラトニン負荷をすると、脳内Aβ蓄積を反映して血液中Aβが増加することが判明し、病態予測マーカーとしての有望であることが明らかとなった。今後、前者では症例の蓄積が、後者ではヒトでの有用性の検証が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma antibodies to Abeta40 and Abeta42 in patients with Alzheimer's disease and normal controls. (2008)
  • 著者名/発表者名: Xu W, Matsubara E, et. al.
  • 雑誌名: Brain Res (Epub ahead of print)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transthyretin Accelerates Vascular Abeta Deposition in a Mouse Model ol Alzheimer's Disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wati H, Kawarabayashi T, Matsubara E, Kasai A, Hirasawa T, Kubota T, Harigaya Y, Shoji M, Maeda S.
  • 雑誌名: Brain Pathol 2008 Apr 22 (Epub ahead of print)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Microglial activation in brain lesions with tau deposits : Comparison ot human tauopathies and tau transgenic mice TgTau(P301L). (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki A, Kawarabayashi T, Murakami T, Matsubara E, Ikeda M, Hagiwara H, Westaway D, George-Hyslop PS, Shoji M, Nakazato Y.
  • 雑誌名: Brain Res. 1214 ページ: 159-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma antibodies to Abeta40 and Abeta42 in patients with Alzheimer's disease and normal controls. (2008)
  • 著者名/発表者名: Xu W, Kawarabayashi T, Matsubara E, Deguchi K, Murakami T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Kuwano R, Abe K, Shoji M.
  • 雑誌名: Brain Res (Epub ahead of print)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療への新しいパラダイム- II基礎編 アルツハイマー病に関する基礎知識, Aβ化学構造の分解過程, Aβの化学構造. (2008)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗, 柳澤勝彦.
  • 雑誌名: 日本臨床(日本臨床社, 大阪) 66巻増刊号1 ページ: 61-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療への新しいパラダイム- III臨床編 アルツハイマー病の診断, 生物学的マーカー検査 脳脊髄液 タウ. (2008)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗.
  • 雑誌名: 日本臨床(日本臨床社, 大阪) 66巻増刊号1 ページ: 247-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療への新しいパラダイム- III臨床編 アルツハイマー病の新しい治療法の開発 新規医薬品 Aβ凝集抑制薬. (2008)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗, 柳澤勝彦.
  • 雑誌名: 日本臨床(日本臨床社, 大阪) 66巻増刊号1 ページ: 493-497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療への新しいパラダイム- III臨床編 アルツハイマー病の新しい治療法の開発 Aβクリアランス経路を標的とした治療法の開発. (2008)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗.
  • 雑誌名: 日本臨床(日本臨床社, 大阪) 66巻増刊号1 ページ: 542-546
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病の最近の進歩 : アルツハイマー病の抗体治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗.
  • 雑誌名: 臨床検査 52(3) ページ: 297-301
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Japanese Genetic Study Consortium for Alzheimer's Disease,Consortium Information:Members are listed in the acknowledgements.Genetic association of CTNNA3 with late-onset Alzheimer's disease in females. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Matsubara E, et. al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 2854-2869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] A ganglioside-induced toxic soluble Abeta assembly.Its enhanced formation from Abeta bearing the Arctic mutation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Matsubara E, et. al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 2646-2655
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japanese Genetic Study Consortium for Alzheimer's Disease, Consortium Information : Members are listed in the acknowledgements. Genetic association of CTNNA3 with late-onset Alzheimer's disease in females. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Arai H, Asada T, Imagawa M, Matsubara E, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Kakita A, Takahashi H, Toyabe S, Akazawa K, Kanazawa I, Ihara Y, Kuwano R
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 2854-2869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A unique case of limb-girdle muscular dystrophy type 2A carrying novel compound heterozygous mutations in the human CAPN3 gene. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E, Tsuchiya A, Minami N, Nishino I, Pappolla MA, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Eur J Neurol 14 ページ: 819-822
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A ganghliside-induced toxic soluble Abeta assembly. Its enhanced formation from Abeta bearing the Arctic mutation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Matsubara E, Maeda S, Minagawa H, Takashima A, Murayama W, Michikawa M, Yanagisawa K
  • 雑誌名: J Biol Chem 282(4) ページ: 2646-2655
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced accumulation of phosphorylated alpha-synuclein double transgenic mice expressing mutant beta-amyloid precursor protein and presenilin-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurata T, Kawarabayashi T, Murakami T, Miyazaki K, Morimoto N, Ohta Y, Takehisa Y, Nagai M, Ikeda M, Matsubara E, Westaway D, Hyslop PS, Harigaya Y, Kamiya T, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 85(10) ページ: 2246-52
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] PINK1, a gene product of PARK6, accumulates in {alpha}-synucleinopathy brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Moriwaki Y, Kawarabayashi T, Nagai M, Ohta Y, Deguchi K, Kurata T, Takehisa Y, Matsubara E, Ikeda M, Harigaya Y, Shoji M, Takahashi R, Abe K.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 78(6) ページ: 653-4
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aβオリゴマー (2007)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗.
  • 雑誌名: Dementia Japan 21 ページ: 253-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病モデル動物におけるメラトニン療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗.
  • 雑誌名: Modern Physician 27(8) ページ: 1105-1108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] トランスジェニックマウスを用いたアルツハイマー病発症機序の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅, 針谷康夫, 池田将樹, 岡本幸市, 東海林幹夫, 松原悦朗.
  • 雑誌名: 老年期痴呆研究会誌 14 ページ: 9-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病動物モデルによる治療法開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗.
  • 雑誌名: 老年期痴呆研究会誌 14 ページ: 159-160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic association of CTNNA3 with late-onset Alzheimer's disease in females. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Matsubara E, et. al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 2854-2869
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique case of limb-girdle muscular atrophy type 2A carrying novel compound heterozygous mutations in the human CAPN3 gene. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Neurol 14 ページ: 819-822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced accumulation of phosphorylated alpha-synuclein in double transgenic mice expressing mutant beta-amyloid precursor protein and presenilin-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurata T, Matsubara E, et. al.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 85 ページ: 2246-2252
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1, a gene product of PARK6, accumulates in α-synucleinopathy brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Matsubara E, et al.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry (Epub ahead of print)
• [雑誌論文] A ganglioside-induced toxic soluble Aβassembly. Its enhanced formation from Aβ bearing Arctic mutation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Matsubara E, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 2646-2655
• [雑誌論文] Cortical neuronal and glial pathology in TgTauP301L transgenic mice : neuronal degeneration, memory disturbance, and phenotypic variation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Paitel E, Kawarabayashi T, Ikeda M, Chishti MA, Janus C, Matsubara E, Sasaki A, Kawarai T, Phinney AL, Harigaya Y, Home P, Egashira N, Mishima K, Hanna A, Yang J, Iwasaki K, Takahashi M, Fujiwara M, Ishiguro K, Bergeron C, Carlson GA, Abe K, Westaway D, St George-Hyslop P, Shoji M
  • 雑誌名: Am J Pathol 169(4) ページ: 1365-1375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced accumulation of tau in double transgenic mice expressing mutant beta APP and presenilin-1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Samura E, Shoji M, Kawarabayashi T, Sasaki A, Matsubara E, Murakami T, Wuhua X, Tamura S, Ikeda M, Ishiguro K, Saido TC, Westaway D, St George Hyslop P, Harigaya Y, Abe K
  • 雑誌名: Brain Res 1094(1) ページ: 192-199
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Type-specific evolution of amyloid plaque and angiopathy in APPsw mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Harigaya Y, Tomidokoro Y, Ikeda M, Sasaki A, Kawarabayashi T, Matsubara E, Kanai M, Saido TC, Younkin SG, Shoji M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 395(1) ページ: 37-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 老年期認知症ナビゲーター 第7章 生理・病理 (2006)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗, 柳澤勝彦.
  • 雑誌名: 老人斑,βアミロイド前駆体蛋白(APP)とβアミロイド (メディカルレビュー社)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cortical neuronal and glial pathology in Tg Taup301L transgenic mice : neuronal degeneration, memory disturbance, and phenotypic variation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Matsubara E, et al.
  • 雑誌名: Am J Patrol 169 ページ: 1365-1375
• [雑誌論文] Enhanced accumulation of tau in doubly transgenic mice expressing betaAPP and presenilin-1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Samura E, Matsubara E, et al.
  • 雑誌名: Brain Res 1094 ページ: 192-199
• [雑誌論文] Type-specific evolution of amyloid plaque and angiopathy in APPsw mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Harigaya Y, Matsubara E, et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 395 ページ: 37-41
• [雑誌論文] A unique case of limb-girdle muscular atrophy type 2A carrying novel compound heterozygous mutations in the human CAPN3 gene.
  • 著者名/発表者名: Matsubara E et al.
  • 雑誌名: Eur J Neurol (in press)
• [学会発表] アルツハイマー病におけるAβオリゴマー特異的受動免疫療法. (2008)
  • 著者名/発表者名: 松原 悦朗
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Immunotherapy targetting Aβ oligomer for Alzheimer's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E
  • 学会等名: 第8回 アジア・オセアニア国際老年学会議
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 2007-10-22
• [図書] 図説 分子病態学 4版(一瀬白帝, 鈴木宏治 編 著) (2008)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗, 柳澤勝彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 老年期認知症ナビゲーター 第7章 生理・病理 (2006)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗, 柳澤勝彦.
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] Aβオリゴマーに特異的に結合する抗体およびその利用 (2007)
  • 発明者名: 柴田昌夫,松原悦朗
  • 権利者名: イムナス・ファーマ
  • 出願年月日: 2007-10-19