高密度リポ蛋白質HDLの抗動脈硬化作用とスフィンゴシン1-リン酸

• 研究課題/領域番号: 18590973
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 木村 孝穂 群馬大学, 医学部, 助教 (90396656)
• 研究分担者: 村上 正巳 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30241871)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,890千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 血管内皮細胞 / スフィンゴシン1-リン酸 / 高密度リポ蛋白質HDL / 接着分子 / 一酸化窒素 / 高密度リボ蛋白質HDL / 生理活性物質 / 高密度リポ蛋白質(HDL) / スフィンゴシン1-リン酸(S1P) / Scanvenger Receptor Class B type I(SR-BI) / G蛋白質

研究概要

平成19年度研究では高密度リポ蛋白(HDL)の腫瘍壊死因子(TNFα)による接着分子VCAM、ICAM発現促進作用に対する抑制機構の解明を行った。HDLは単独では接着分子発現を促進せず、HDLは濃度依存性にTNFαによる接着分子発現促進作用を阻害した。このHDLの阻害作用はNOS阻害剤の同時添加で消失した。この事実からHDLによる接着分子発現阻害作用もNOを介しているものと考えられた。HDLによるNO合成促進作用はPTX、S1P受容体S1P_1、S1P_3に特異的なsiRNA導入で50%程度阻害された。HDL受容体SR-BIに特異的なsiRNA導入でもNO合成促進作用は50%程度の阻害に留まった。SR-BI特異的siRNAとPTXもしくはS1P_1、S1P_3特異的なsiRNAの同時導入によってHDLによるNO合成促進作用は消失した。HDLからアポ蛋白、ApoAを抽出しプォスファチジルコリン(PC)を添加し再構成したHDL(rHDL)は濃度依存性にNO合成を促進し、TNFαによる接着分子発現を阻害した。これらの作用はSR-BI特異的siRNA導入で消失した。またrHDLによる接着分子発現抑制作用はNOS阻害剤で消失した。これらの事実からHDLはHDL受容体SR-BIとHDL中S1P/S1P受容体の複数の経路を通じてNO合成を促進し接着分子発現を阻害していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Previously postulated "ligand-independent" signaling of GPR4 is mediated through proton-sensing mechanisms. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tobo M, Tomura H, Mogi C, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Kimura T, Murata N, Kurose H, Sato K, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Signal. 19 ページ: 1745-1753
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Previously postulated "ligand-independent" signaling of GPR4 is mediated through proton-sensing mechanisms (2007)
  • 著者名/発表者名: Tobo M, Tomura H, Mogi C, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Kimura T, Murata N, Kurose H, Sato K, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Signal 19(8) ページ: 1745-53
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Previously postulated "ligand-independent" signaling of GPR4 is mediated through proton-sensing mechanisms (2007)
  • 著者名/発表者名: Tobo M, Tomura H, Mogi C,Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Kimura T, Murata N, Kurose H, Sato K, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Signal 19 ページ: 1745-1753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of lipoprotein-associated lysophospholipids in migratory activity of coronary artery smooth muscle cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Damirin A, Tomiran H, Komachi N, Liu JP, Nogi C, Tobo N, Wang JQ, Kimira T, kuwabara A, Yamazaki Y, Ohta B, Im DS, Sato K, Okajima F.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of scavenger receptor class B type I and sphingosine 1-phosphate receptors in high-density lipoprotein-induced inhibition of adhesion molecule expression in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwabara A, Damirin A, Ishizuka T, Sekiguchi A, Ishiwara M, Im DS, Sato K, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281 ページ: 37457-37467
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwabara A, Ishiwara M, Shibasawa K, Sato K, Ohwada S, Im DS, Kurose H, Ishizuka T, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Signal. 18 ページ: 841-850
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of scavenger receptor class B type I and sphingosine 1-phosphate receptors in high-density lipoprotein-induced inhibition of adhesion molecule expression in endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwabara A, Damirin A, Ishizuka T, Sekiguchi A, Ishiwara M, Im DS, Sato K, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: J Biol Chem 281(49) ページ: 37457-37467
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwabara A, Ishiwara M, Shibasawa K, Sato K, Ohwada S, Im DS, Kurose H, Ishizuka T, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Signal 18(6) ページ: 841-850
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of scavenger receptor class B type 1 and sphingosine 1-phosphate receptors in high density lipoprotein-induced inhibition of adhesion molecule expression in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwabara A, Damirin A, Ishizuka T, Sekiguchi A, Ishiwara M, Im DS, Sato K, Murakami M, Okajima F
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281・49 ページ: 37457-37467
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwabara A, Ishiwara M, Shibasawa K, Sato K, Ohwada S, Im DS, Kurose H, Ishizuka T, Murakami M, Okajima F
  • 雑誌名: Cell Signal. 18・6 ページ: 841-850
• [学会発表] 血管内皮細胞における高密度リポ蛋白質の接着分子発現抑制作用〜HDL受容体SR-BIとS1P受容体の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 木村孝穂、村上正巳、岡島史和
  • 学会等名: 第39回 日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2007-07-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] High density lipoprotein inhibits adhesion molecule expression via scavenger receptor class B type I and sphingosine 1-phosphate specific receptors, S1P1 and S1P3 in endothelial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura Takao, Murakami Masami, Okajima Fumikazu
  • 学会等名: The 39th General Meeting and Annual Scientific Meeting of Japan Atherosclerosis Society
  • 年月日: 2007-07-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より