| 研究課題/領域番号 |
18590987
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
小室 竜太郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40403183)
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| 研究分担者 |
船橋 徹 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60243234)
前田 和久 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60397750)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円)
2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | 白色脂肪組織 / 成熟脂肪細胞 / RhoA / 炎症 / インスリン抵抗性 / アディポネクチン / Rho-kinase / プロモーター活性 / アディポネクチン多量体 / 脂肪組織 / 脂肪細胞 / 肥満 |
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| 研究概要 |
1.白色脂肪組織(WAT)におけるRhoA活性:C57BL/6JマウスのWATにおけるRhoA、 Rac1、 Cdc42活性は他の組織に比べて非常に高いこと、RhoAのみが絶食/再摂食で調節を受けること、またdb/db々ウスのWATではそのRhoA活性調節が破綻し、恒常的にRhoA活性が高いことが判明し、WATのインスリン抵抗性におけるRhoA活性の重要性が示唆された。
2.成熟脂肪細胞におけるRhoA活性:3T3-L1前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化に伴い、その初期にはRhoA活性は著しく減少すること、3T3-L1成熟脂肪細胞の継続培養により糖取り込み減少を伴って一旦減少したRhoA活性が上昇することがわかった。またインスリン抵抗性惹起因子TNFαは3T3-L1成熟脂肪細胞においてRhoA活性を上げること、RhoAの主要な直接標的分子ROCKの阻害薬Y-27632添加によって、TNFα誘導性の炎症性サイトカイン(PAI-1、MCP-1)発現増加が部分的に抑制&炎症性シグナル伝達経路(p38 MAPK、 JNK、 NFκB)の活性化も部分的に抑制されること、別のROCKの阻害薬fasudilでも同様の結果を認めることがわかった。Y-27632によってTNFα誘導性のGlut4遺伝子発現抑制の部分的解除と糖取り込み抑制も解除されることがわかった。以上より成熟脂肪細胞においてRhoA活性が上昇することは、炎症を伴ったインスリン抵抗性に深く関わることが示唆された。
3.RhoA活性とアディポネクチン:Y-27632は単独でアディポネクチンとPPARγ遺伝子発現を有意に増加させ、また3T3-L1成熟脂肪細胞培養液中のアディポネクチン蛋白量-特にアディポネクチン多量体の蛋白量を増加させることがわかった。
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