脂肪細胞分化とインスリン抵抗性におけるアンジオテンシン受容体サブタイプの重要性

• 研究課題/領域番号: 18590992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 岩井 将 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00184854)
• 研究分担者: 堀内 正嗣 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40150338)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,880千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 480千円); 2008年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 血管病態学 / アンジオテンシン受容体 / 脂肪細胞 / 細胞分化 / AT1受容体ブロッカー / 動脈硬化 / インスリン感受性 / アディポサイトカイン / 転写調節因子 / 分化 / アンジオテンシン / AT1受容体 / AT2受容体 / インスリン抵抗性 / 糖尿病 / 炎症反応 / 脂肪組織 / 脂質代謝 / レニン-アンジオテンシン系 / 受容体 / メタボリックシンドローム

研究概要

本研究において、脂肪組織に対するアンジオテンシンII受容体サブタイプの役割について、我々の用いた動脈硬化モデルマウスにおいて、AT1受容体刺激が、糖取り込み低下をはじめ、脂肪重量増加、脂肪細胞大型化、脂肪細胞分化抑制、血中脂質上昇などの変化を引き起こすのに対し、もう一つの主要サブタイプであるAT2受容体刺激は、糖取り込み増加、脂肪細胞分化促進、脂肪細胞小型化、脂肪細胞重量低下、血中脂質低下などAT1受容体に拮抗的に働くことが示された。これらの結果から、将来AT2受容体アゴニストがメタボリック症候群の治療に新たな一面を切り開く可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Continuous Activation of Renin-Angiotensin System Impairs Cognitive Function in Renin/Angiotensinogen Transgenic Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Furuno M, Tomono Y, Kanno H, Senba I, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 雑誌名: Hypertension 53(2) ページ: 356-362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of Vascular Injury by Combination of an AT1 Receptor Prevention of Vascular Injury by Combination of an AT1 Receptor Blocker, Olmesartan, with Various Calcium Antagonists (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Tomono Y, Senba I, Furuno M, Kanno H, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 雑誌名: Am J Hypertens 22(2) ページ: 145-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exaggeration of focal cerebral ischemia in transgenic mice carrying human renin and human angiotensinogen genes (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Tomono Y, Senba I, Furuno M, Kanno H, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 雑誌名: Stroke 40 ページ: 597-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] AT2 Receptor Deficiency Attenuates Adipocyte Differentiation and Decreases Adipocyte Number in Atherosclerotic Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Tomono Y, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous Activation of Renin-Angiotensin System Impairs Cognitive Function in Renin/Angiotensinogen Transgenic Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, et al.
  • 雑誌名: Hypertension 22 ページ: 145-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exaggeration of focal cerebral ischemia in transgenic mice carrying human renin and human angiotensinogen genes (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, et al.
  • 雑誌名: Stroke 40 ページ: 597-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of angiotensin II type 2 receptor attenuates protective effects of bone marrow stromal cell treatment on ischemia reperfusion brain injury in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwanami J, Mogi M, Li J-M, Tsukuda K, Min L-J, Sakata A, Fujita T, Iwai M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Stroke 39 ページ: 22554-22559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporary pretreatment with the angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, prevents ischemic brain damage through an increase in capillary density (2008)
  • 著者名/発表者名: Li JM, Mogi M, Iwanami J, Min LJ, Tsukuda K, Sakata A, Fujita T, Iwai M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Stroke 39 ページ: 2029-2036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan prevented cognitive decline partly due to PPAR-gamma activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Mogi M, Li J-M, Tsukuda K, Iwanami J, Min L-J, Sakata A, Fujita T. Iwai M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 375 ページ: 446-449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of focal brain ischemia by telmisartan, an angiotensin II type 1 receptor blocker, in atherosclerotic apolipoprotein E-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Inaba S, Tomono Y, Kanno H, Iwanami J, Mogi M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Hypertens Res. 31 ページ: 161-168
  • NAID: 10021261491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt-FOXO3a signaling affects human endothelial progenitor cell differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Mogi M, Walsh K, Iwai M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Hypertens Res. 31 ページ: 153-159
  • NAID: 10021261462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetes-associated cognitive impairment is improved by a calcium channel blocker, nifedipine (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda K, Mogi M, Li JM, Iwanami J, Min LJ, Sakata A, Fujita T, Iwai M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Hypertension 51 ページ: 528-533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of AT(1) Receptor Improves Adipocyte Differentiation in Atherosclerotic and Diabetic Models (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomono Y, Iwai M, Inaba S, Mogi M, Horiuchi M.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 21 ページ: 206-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of ATl Receptor Improves Adipocyte Differentiation in Atherosclerotic and Diabetic Models (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomono Y, Iwai, M, et. al.
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 21 ページ: 206-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of cognitive decline in mice fed a high-salt and cholesterol diet by the angiotensin receptor blocker, olmesartan (2007)
  • 著者名/発表者名: Mogi M, Tsukuda K, Li JM, Iwanami J, Min LJ, Sakata A, Fujita T, Iwai M, Horiuchi M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 53 ページ: 899-905
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of Cognitive Impairment in the Type-2 Diabetic Mouse by the Angiotensin II Type-1 Receptor Blocker Candesartan (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda K, Mogi M, Li JM, Iwanami J, Min LJ, Sakata A, Fujita T, Iwai M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Hypertension 50 ページ: 1099-1105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Expression Via Inhibition of Nuclear Factor-kappaB Activity in Inflammatory Vascular Injury (2007)
  • 著者名/発表者名: Gao X, Iwai M, Inaba S, Tomono Y, Kanno H, Mogi M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Am J Hypertens 20 ページ: 1170-1175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-talk between aldosterone and angiotensin II in vascular smooth muscle cell senescence (2007)
  • 著者名/発表者名: Min LJ, Mogi M, Iwanami J, Li JM, Sakata A, Fujita T, Tsukuda K, Iwai M,Horiuchi M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 76 ページ: 506-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretreatment with eplerenone reduces stroke volume in mouse middle cerebral artery occlusion model (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwanami J, Mogi M, Okamoto S, Gao X-Y, Li J-M, Min L-J, Ide A, Tsukuda K, Iwai M, Horiuchi M.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 566 ページ: 153-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAK-536, a New AT1 Receptor Blocker, Improves Glucose Intolerance and Adipocyte Differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Chen R, Imura Y, Horiuchi M.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 20 ページ: 579-586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Expression Via Inhibition of Nuclear Factor-kappaB Activity in Inflammatory Vascular Injury (2007)
  • 著者名/発表者名: Gao X, Iwai M, et. al.
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 20 ページ: 1170-1175
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAK-536,a New ATI Receptor Blocker,Improves Glucose Intolerance and Adipocyte Differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Chen R, et. al.
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 20 ページ: 579-586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium channel blocker, azelnidipine, reduces glucose intolerance in diabetic mice via different mechanism to angiotensin receptor blocker, olmesartan. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwai, M., Li, H-S., Chen, R., Shiuchi, T., Wu, L., Min, L-J., Li, J-M., et al.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 319 ページ: 1081-1087
• [雑誌論文] Attenuation of inflammatory vascular remodeling by angiotensin II type 1 receptor-associated protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oshita, A., Iwai, M., Chen, R., Ide, A., Okumura, M., Fukunaga, S., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 48 ページ: 671-676
• [雑誌論文] Comparison of inhibitory action of candesartan and enalapril on brain ischemia through inhibition of oxidative stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hamai, M., Iwai, M., Ide, A., Tomochika, H., Tomono, Y., et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 51 ページ: 822-828
• [雑誌論文] The calcium-channel blocker, azelnidipine, enhanced the inhibitory action of AT1 receptor blockade on ischemic brain damage. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwai, M., Chen, R., Ide, A., Iwanami, J., Tomochika, H., et al.
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 24 ページ: 2023-2031
• [雑誌論文] Eplerenone with valsartan effectively reduces atherosclerotic lesion by attenuation of oxidative stress and inflammation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, J., Iwai, M., Mogi, M., Oshita, A., Yoshii, T., Higaki, J., et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 26 ページ: 917-921
• [雑誌論文] Regression of atherosclerosis by amlodipine via anti-inflammatory and anti-oxidative stress actions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshii, T., Iwai, M., Li, Z., Chen, R., Ide, A., Fukunaga, S., et al.
  • 雑誌名: Hypertension Res 29 ページ: 457-466
  • NAID: 10018347364
• [雑誌論文] Nifedipine inhibited angiotensin II-induced MCP-1 expression : involvement of IkB kinase and NF-kB-inducing kinase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wu, L., Iwai, M., Li, Z., Li, J-M., Mogi, M., Horiuchi, M
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 24 ページ: 123-130
• [学会発表] Comparison of the protective effects of combination of various calcium channel blockers and an AT1 receptor blocker, olmesartan, on inflammatory vascular injury in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Tomono Y, Kannno H, Senba I, Furuno M, Okayama H, Mogi M., Higaki J, Horiuchi M.
  • 学会等名: 18th Scientific meeting International Society of Hypertension
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2008-06-19
• [学会発表] Delection of angiotensin IItype 2 receptor signaling increased vascular senescence with inhibition of methyl methanesulfonate sensitive2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Mogi M, J-M Min, Iwanami J, Sakata A, Fujita T, Tukuda K, Iwai M, Horiuchi M
  • 学会等名: 18th Scientific meeting International Society of Hypertension
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2008-06-19
• [学会発表] Renin angiotensin system in cerebrospinal fluid of patients with neurodegenerative diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Mogi M, Kawajiri M, Tsukuda K, Iwanami J, J-M Min, Sakata A, Fujita T, Iwai M, Miki T, Kira J-I, Horiuchi M
  • 学会等名: 18th Scientific meeting International Society of Hypertension
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2008-06-19
• [学会発表] Enlargement of ischemic brain damage associated with oxidative stress after middle cerebral artery occlution in human renin/angiotensinogen transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Furuno M, Tomono Y,Kanno,H, Senba I, Okayama H , Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 学会等名: 18th Scientific meeting International Society of Hypertension
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2008-06-19
• [学会発表] Lack of AT2 receptor attenuated adipocyte differentiation and increased adipocyte size in white adipose tissue of atherosclerotic mice treated with high cholesterol diet (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Tomono Y, Inaba S, Kanno H, Senba I, Furuno M, Mogi M, Horiuchi M
  • 学会等名: 18th Scientific meeting International Society of Hypertension
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2008-06-19
• [学会発表] Lack of AT2 receptor attenuated adipocyte differentiation and increased adipocyte size in white adipose tissue of atherosclerotic mice treated with high cholesterol diet. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, et al.
  • 学会等名: 22^<nd> Meeting of International Hypertension Society
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2008-06-18
• [学会発表] Sex defferent effect of AT2 recepor signaling on bra brain ischemic injury and cognitive function (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakata A, Mogi M, Iwanami J, Tsukuda K, Li J-M, Min L-J, Fujita T, Iwai M, Ito M, Horiuchi M
  • 学会等名: 18th Scientific meeting International Society of Hypertension
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] Roles of AT2 receptor in adipose tissue function and differentiation in atherosclerosis : Study with gene-deficient mice treated with high cholesterol diet (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomono Y, Iwai M, Inaba S, Kanno H, Mogi M, Horiuchi M
  • 学会等名: 80th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Olrando, Florida, USA
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] Roles of AT2 Receptor in Adipose Tissue Fumction and Differentiation in Atherosclerosis :Study with Gene-deficient Mice Treated with High Cholesterol Diet (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, et. al.
  • 学会等名: Scientific Sessions 2007organiized by AHA
  • 発表場所: Orlando,Florida,USA
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] Exaggeration of focal cerebral ischemia in transgenic mice carrying human renin and human angiotensinogen genes (2007)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Tomono Y, Kanno H, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 学会等名: 61st Annual High Blood Pressure Research
  • 発表場所: Tucson AZ, USA
  • 年月日: 2007-09-28
• [学会発表] Diabetes-associated cognitive impairment Is improved by a calcium channel blocker, nifedipine (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda K, Mogi M, Li J-M, Iwanami J, Min L-J, Fujita T, Sakata A, Iwai M., Horiuchi M
  • 学会等名: 61st Annual High Blood Pressure Research
  • 発表場所: Tucson AZ, USA
  • 年月日: 2007-09-27
• [学会発表] Deletion of angiotensin II type 1 receptor enhances adipocyte model (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Tomono Y, Tomochika H, Chen R, Inaba S, Mogi M, Horiuchi M
  • 学会等名: 79th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 2006-11-14
• [学会発表] Effectiveness of candesartan based combination therapy in essential hypertension. Ehime candesartan assessment trail (E-CAT) (2006)
  • 著者名/発表者名: Okura T, Kurata M, Manabe S, Irita J, Enomoto D, Miyoshi K, Fukuoka T, Higaki J, Iwai M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-18
• [学会発表] Effect of AT1 receptor blockade ameliorates adipose tissue inflammation and improves insulin resistance in type 2 diabetic KK-Ay mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomono Y, Iwai M, Chen R, Tomochika H, Mogi M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-18
• [学会発表] Brain protective effect of bone marrow stromal cells is attenuated by inhibition of angiotensin II type 2 receptor signaling (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwanami J, Mogi M, Li J-M, Min L-J, Tuskuda K, Iwai M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-18
• [学会発表] Knocking down of MMS2, a neuroprotective factor inhibits neural differentiation and impaired cognitive function after stroke (2006)
  • 著者名/発表者名: Mogi M, Iwanami J, Li J-M, Min L-J, Tuskuda K, Iwai M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-17
• [学会発表] Calcium channel blocker, nifedipine, inhibits MCP-1 expression in injured artery via inhibition of NF-Kb (2006)
  • 著者名/発表者名: Gao X, Iwai M, Tomono Y, Chen R, Mogi M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-17
• [学会発表] Effect of combination of pravastatin and olmesartan on glucose intolerance in type 2 diabetic KK-Ay mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Chen R, Iwai M, Tomono Y, Gao X, Mogi M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-17
• [学会発表] Angiotensin II type 1 receptor blocker, candesartan ameliorates cognitive impairment in type-2 diabetes mice with improvement of insulin resistance (2006)
  • 著者名/発表者名: Tuskuda K, Mogi M, Li J-M, Iwanami J, Min L-J, Chen R, Iwai M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-17
• [学会発表] Synergistic induction of vascular smooth muscle cell senescence by aldosterone and angiotensin II (2006)
  • 著者名/発表者名: Min L-J, Mogi M, Li J-M, Iwanami J, Tuskuda K, Iwai M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-16
• [学会発表] Complex formation and nuclear translocation of SHR-1 and novel AT2 receptor-interacting protein enhances MMS2 upregulation, resulting in neural (2006)
  • 著者名/発表者名: Li J-M, Mogi M, Iwanami J, Min L-J, Tuskuda K, Iwai M, Horiuchi M
  • 学会等名: The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2006-10-16
• [図書] ARBによる酸化ストレス抑制作用.「The ARB ; Angiotensin II Receptor Blocker」(堀内正嗣編) (2006)
  • 著者名/発表者名: 岩井將, 堀内正嗣
  • 出版者: メディカルレビュー社, 東京
• [図書] メディカルレビュー社, 東京 (2006)
  • 著者名/発表者名: 岩井將, 堀内正嗣
  • 出版者: 脳・認知機能.「The ARB ; Angiotensin II Receptor Blocker」(堀内正嗣編)
• [図書] 性差医学におけるARB.「The ARB ; Angiotensin II Receptor Blocker」(堀内正嗣編) (2006)
  • 著者名/発表者名: 岩井將, 堀内正嗣
  • 出版者: メディカルレビュー社, 東京