研究課題
基盤研究(C)
副甲状腺ホルモン(PTH)-smad-3系による骨芽細胞アポト-シスの抑制機序におけるWnt-β-catenin系の関与を最初に明らかにした。次にこの機序について検討した結果、PTHはmRNA発現及び分解抑制の両者を介してβ-catenin levelを促進し、長時間での作用は、骨芽細胞の分化に抑制的に働くTGF-β依存性であり、短時間での作用にはTGF-βに依存しないSmad3が関与すること、そして後者がPTHの骨形成促進機序に重要であることを明らかにした。また異なる分化段階での骨芽細胞に対するsmad3の作用を比較検討した結果、未分化間葉系細胞の骨芽細胞への分化を抑制し、一方その後の骨芽細胞分化と成熟には促進的に作用することを見出した。一方、抑制性smadと位置付けられているsmad7の安定過剰発現骨芽細胞株の検討より、smad7は増殖、分化、石灰化のいずれも抑制すること、そしてsmad7もPTHの作用点のひとつであることを示す結果を得ている。一方、スタチンとビスフォスフォネート(BP)が骨芽細胞において内因性TGF-βを誘導することによりsmad3発現を促進し、そしてスタチンの骨芽細胞のアポトーシス阻害作用にsmad3が重要な役割を担っていることを示す結果を得た。GCの骨形成抑制機序にBMP-runx2系の抑制のみならずWnt-β-catenin系の抑制が関与すること、そしてPTHとBPはこれらの経路に作用することにより、GCの骨形成抑制に拮抗することを示す結果を得た。CaSRをtransient transfectしたHEK細胞において、ストロンチウム(Sr)は時間及び濃度依存的にERKのリン酸化を増強すること、さらにSrの骨芽細胞の分化、石灰化の促進にCaSR活性化が関わることを示す結果を得つつある。
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