研究課題
基盤研究(C)
われわれは平成18〜19年度科学研究費基盤(C)を受け、ビスフォスフォネート(BPs)・トライアングルを応用した新規白血病治療法の開発に関して以下のことを明らかとした。1)BPsの直接的抗腫瘍効果BPsは白血病だけでなく骨肉腫(Cancer Lett2006,Br J Cancer2006)や膀胱がん(Br J Cancer2006)に対しても直接的な抗腫瘍作用を示した。骨肉腫は他のがん細胞よりBPsに対する感受性が高く、また膀胱がんに対してはBPsの膀胱内局所投与がきわめて有効であった。生理的なBPs投与量では末梢血中のZOL濃度は抗白血病作用を示すほどには達しないが、骨髄中では十分に薬効を示す濃度に達することも明らかとした。また今後BPsとの併用が期待されるABL阻害剤についても検討し、Bcl-2阻害剤がイマチニブの効果を増強すること(Cell death Diff2006)、INNO-406がほとんどの変異ABLに有効であり(Leuk Res2006)、中枢神経白血病にも有効(Blood2007)であることを報告した。2)BPsの免疫活性化作用BPsにより誘導され殺細胞効果を示すγδT細胞は、がん細胞(多発性骨髄腫細胞株)細胞膜上のICAM-1を認識することを明らかとした(BBRC2007)。3)破骨細胞による白血病幹細胞ニッチへの影響。白血病細胞は破骨細胞の豊富な骨端部から生着し、破骨細胞特異的阻害剤リベロマイシンA投与が、白血病細胞の生着率を低下させることを明らかにした。この結果から、破骨細胞を阻害するBPsにも、直接的な抗白血病作用だけでなく、破骨細胞を介した間接的な抗白血病作用もあることが示唆された。
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