| 研究課題/領域番号 |
18591058
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
水木 満佐央 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80283761)
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| 研究分担者 |
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00294083)
柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60346202)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
3,890千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 390千円)
2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | c-Kit / FLT3 / AML / シグナル伝達 / STAT / チロシンキナーゼ / 白血病 / STAT3 / レセプター / 活性化変異 / 急性骨髄性白血病 |
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| 研究概要 |
我々は、c-Kit、 Flt3の野生型およびactivation loop領域変異、KIT V814、 Flt3 V835を用い、それぞれのシグナル伝達経路を詳細に解析するために、細胞内ドメインのすべてのチロシン残基に着目し、その1個ずつフェニルアラニンに置換した変異体を作成し検討を行ってきた。Gab2のノックアウトマウスを用いた研究の結果、Tyr567からのsrcfamily kinaseの活性化はGab2の活性化を介してRac/JNK, Rasを活性化させてマスト細胞におけるc-Kit・SCFシグナルによる増殖・分化に重要な働きを担っていることをが示された(J Biol Chem. 2006;281(39):28615-26)。Tyr567を介したSFKの活性化によりGab2はチロシンリン酸化されShp2と結合する。Shp2と結合できないGab2変異体の解析およびShp2を欠失させることにより、Gab2とShp2が会合することによってRac/JNK, Rasの活性化が生じマスト細胞の増殖、分化が生じることが明らかとなった。更にGab2/Shp2シグナルはTyr719/PI3 kinaseシグナルと平行してマスト細胞増殖・分化に働くことが示された。
活性化変異型チロシンキナーゼは、野生型と異なるシグナル伝達を生じることから、この特異的シグナル伝達に寄与するチロシン残基の存在について検討を進めた。特にSTAT3のコンセンサス結合領域であるチロシン残基のPhe変異体の詳細な解析を行った。その結果一つのチロシン残基のPhe置換体においてはSTAT3の活性化は抑制されるが完全に消去することはできず、特に前述のc-Kit/Y567からのSFKの活性化シグナルと同様にFLT3においても膜直下領域のチロシン残基によるSFKの活性化がSTATの活性化に関与していることが考えられた。
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