研究課題
基盤研究(C)
1) GPI欠損造血幹細胞が良性腫瘍性の増殖を起こす要因の解明(分担者木下タロウ)12番染色体の転座を持つ2症例の解析では、両者とも1つのアリルのbreak pointにあるHMGA2の3'UTRの欠損により本来成人組織では発現しないHMGA2が異常発現していることがわかった。GPI欠損細胞にのみこの染色体異常をもつことから、HMGA2が異常発現がGPI欠損細胞の増殖に関与していることが強く示唆された。染色体異常を持たないPNH患者においても同様の機序が働いているか検討した。HMGA2の発現を再現よく解析するためにサンプルの輸送方法、RNAの抽出方法、定量RT-PCRの方法を確立した。RNAの安定化剤が入っているPaxgene採血管で末梢血を採取し全血からRNAを抽出する方法で定量RT-PCRを行ったところ、前述の染色体転座をもつ患者の末梢血において正常人に比して有意に発現の亢進が検出できたことより、解析方法の確立を確認した。また4人のPNH患者のGPI欠損顆粒球においてHMGA2遺伝子の3'UTRの配列を解析したところ変異はみとめられなかった。2)刺激に対するGPIアンカー型蛋白の発現の制御(分担者村上良子)遺伝性のGPI欠損症の2家系では、PIG-Mのプロモーター領域の1塩基の変異によりプロモーター活性が著しく低下していた。この部位は転写因子Sp1の結合サイトで変異により結合が阻害されるために遺伝子の転写が著しく低下することがわかった。患者は先天的な形態異常は認めないが、難治性てんかんと門脈血栓症をきたした。同様の変異をマウスに加えて疾患モデルマウスを作製した。マウスは形態的な異常を認めなかったが、血液細胞においてGPI欠損細胞が認められた。
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