研究課題
基盤研究(C)
これまでトランスジェニックやノックインの手法により多くの疾患モデルが作製されてきた。しかし、それらのマウスは、ヒト疾患が後天的に遺伝子異常を発症し造腫瘍性を獲得した細胞の増殖であるのに対し、1)先天性に全ての細胞が異常遺伝子を有しており正常細胞が存在しないこと、および2)先天性に異常遺伝子が発現しているため異常遺伝子発現細胞に対し免疫寛容の状態になっていること、などにおいてヒト腫瘍発症のモデル系としては不十分であると考えられる。本研究では、よりヒト疾患に近いモデル系として「後天性に誘導可能に変異遺伝子を発現する疾患モデルマウス」を作製し、これを用いてヒト疾患発症の病態生理を解析することを目的として実験を行なった。変異遺伝子としては、急性リンパ球性白血病で認められる融合遺伝子産物E2A/HLFを用い、手法としてはCre/loxPのrecombination systemを応用したコンディショナルノックインマウスの系を用いた。E2A/HLFコンディショナルノックインマウスでは後天性に誘導可能にE2A/HLFの発現が確認されたが、長期観察を行ってもこのマウスに白血病発症は認められず、後天性E2A/HLF発現のみでは白血病発症には不十分であると考えられた。そこで我々は、E2A/HLFコンディショナルノックインマウスにレトロウイルスを感染させ、マウスゲノムにランダムに挿入させることにより内在性の遺伝子を活性化(または不活化)させる「Retrovirus-tagged in vivo mutagenesis」を行いて、疾患発症におけるsecond hitの必要性について検討を行なった。レトロウイルス感染により、E2A/HLFコンディショナルノックインマウスに急性白血病の発症が認められ、ウイルス感染遺伝子としてGfil (growth factor independencel)、 Ikaros、 Evi3という3つの転写因子が同定された。この結果は、E2A/HLFは特定の転写因子群と協調して白血病発症に関わることを始めて証明したものである。今後はE2A/HLFがin vivoでどのような機序によりこれらの遺伝子と協調して白血病発症に関与するかを検討することが課題になると考えられる。
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