| 研究概要 |
骨髄微小環境は多発性骨髄腫の発生に関与するのみならず,骨髄腫細胞と細胞外基質やストローマ細胞などとの接触,あるいは,接触により誘導されるサイトカインによる増殖促進,抗アポトーシス作用により薬剤耐性の一因となっていることが明らかになりつつある。本研究は骨髄腫細胞とストローマ細胞の接着が腫瘍細胞増殖に与える作用を解明することにより,新たな治療法開発の基礎を構築することを目的とする。
本研究では,まず,骨髄腫細胞とストローマ細胞との接着がサイトカイン産生に与える影響について検討した。多発性患者由来ストローマ細胞と骨髄腫細胞を混合培養し,上清中のサイトカイン濃度の変化を測定したところ,IL-6,VEGF,MCP-1などが増加することが判明した。この共培養系にデキサメサゾンを添加してもサイトカイン産生は抑制されず,サイミジン取り込み法により,骨髄腫細胞の増殖が抑制されないことが判明した。いっぽう,サリドマイドやボルテゾミブをこの系に添加すると,サイトカイン産生が抑制されるばかりか,骨髄腫細胞の増殖も抑制されることが示された。次に,患者骨髄中濃度が高いことが知られているTGF-β1存在下で混合培養すると培養上清中のL-6とVEGFの濃度が上昇することが示された。TGF-β1阻害剤はIL-6転写因子であるSmad2/3,ならびにV£GF転写因子であるHIF-1αの活性化を阻害し,骨髄腫細胞とストローマ細胞の接着によるIL-6とVEGFの産生を抑制するのみならず,ストローマ細胞存在下の骨髄腫細胞増殖促進を阻害した。
本研究を継続し骨髄微小環境の腫瘍保護・増殖促進に関係する新しいメカニズムを明らかにすることにより,シグナル伝達因子をターゲットとした分子標的療法や,細胞表面抗原を対象とした抗体の開発など新しい有効な副作用の少ない治療法開発の基礎となることが期待される。
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