自己免疫疾患に対する特異抗原と免疫調整物質を用いた疾患特異的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18591106
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 臼井 崇 京都大学, 医学研究科, 助教 (90362483)
• 研究分担者: 西小森 隆太 京都大学, 医学研究科, 助教 (70359800) ; 若月 芳雄 京都大学, 医学研究科, 講師 (40220826) ; 三森 経世 京都大学, 医学研究科, 教授 (10157589)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 270千円); 2007年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2006年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: ヘルパーT細胞 / 自己免疫疾患 / 関節リウマチ / 関節炎モデルマウス / IL-17 / Th17 / IFN-gamma / Th1 / TGF-beta / レトロウイルス / gamma / delta T cell

研究概要

我々は疾患特異的に作用する新規免疫制御戦略を確立するため,疫制御性遺伝子を発現する抗原特異的CD4+ T細胞を用いた細胞移入療法の可能性についてtype IIコラーゲン誘導関節炎(CIA)モデルマウスを用いて検討している.最近マウス炎症モデルではIL-17を産生するTh17細胞が悪玉として脚光をあびているが,以前から悪玉とされてきたTh1細胞との相互作用が互いに拮抗的であるとされているにも関わらず,実際の病変部でどのような割合になっているのかは不明であった.さらにTh17のヒト関節リウマチ(RA)のエビデンスは乏しい.本研究では関節リウマチモデルとして長らく使用されてきたCIAの罹患関節局所に浸潤してくるT細胞の表現形を,関節炎発症前から強直期に至るまで経時的かつ直接観察することでその病態を解析し,さらに他の関節炎モデルマウスおよびRA病変部の解析と比較することを目的とした.その結果,CIA罹患関節局所には発症前から強直期に至るまで一貫してIL-17産生細胞浸潤がほとんどであり,IFN-γを主に産生するTh1細胞はほとんど認められなかった.また驚くべき事に,このIL-17産生T細胞の多くはγδT細胞であり,Th17細胞は少数であった.さらにSKGではIL-17産生γδT細胞はほとんど認めず,Th17細胞で占められ,さらにRA滑膜・関節液共にIL-17産生細胞はほとんど認められずTh1細胞が主であった.これらの結果はマウスモデルとヒトの病態の種差を示唆するエビデンスとして,極めて重要な意味を持つと考えられた.

研究成果

• [雑誌論文] Gamma/delta T cells are the predominant source of interleukin-17 in affected joints in collagen-induced arthritis, but not in rheumatoid arthritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Usui T, Kobayashi S, Iguchi-Hashimoto M, Ito H, Yoshitomi H, Nakamura T, Shimizu M, Kawabata D, Yukawa N, Hashimoto M, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Yoshifuji H, Nojima T, Ohmura K, Fujii T, Mimori T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 60 ページ: 2294-303
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaccination with autoreactive CD4(+)Th1 clones in lupus-prone MRL/Mp-Fas(lpr/lpr)mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Okada M, Fujita Y, Sato T, Tanaka M, Usui T, Umehara H, Mimori T.
  • 雑誌名: J Autoimmun 33 ページ: 125-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] γδT Cells Are the Predominant Source of IL-17 in the Affected Joints of Collagen-Induced Arthritis, but Not in Rheumatoid Arthritis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Usui T, Kobayashi S, Iguchi-Hashimoto M, Ito H, Yoshitomi H, Nakamura T, Hashimoto M, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Shimizu M, Yoshifuji H, Nojima T, Ohmura K, Kawabata D, Fujii T, Mimori T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vaccination with autoreactive CD4(+)Th1 clones in lupus-prone MRL/Mp-Fas(lpr/lpr)mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Okada M, Fujita Y, Sato T, Tanaka M, Usui T, Umehara H, Mimori T
  • 雑誌名: J Autoimmun. 33(2) ページ: 125-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Severe subcutaneous generalized edema in a patient with dermatomyositis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kawabata D, Yukawa N, Yoshifuji H, Usui T, Tanaka M, Fujii T, Mimori T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 17 ページ: 171-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of a patient with refractory adult Still's disease by tacrolimus (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Fujii T, Yukawa N, Yoshifuji H, Kawabata D, Tanaka M, Usui T, Mimori
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 17 ページ: 167-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopatc inflammatory myopathies (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S, Imura Y, Fujita Y, Kawabata D, Usui T, Tanaka M, Nagai S, Umehara H, Mimori T.
  • 雑誌名: Autoimmunity 39 ページ: 233-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji H
  • 雑誌名: Autoimmunity 39(3) ページ: 233-241
• [雑誌論文] T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription (2006)
  • 著者名/発表者名: Usui T
  • 雑誌名: J Exp Med. 203(3) ページ: 755-766
• [学会発表] γδ T cells are the predominant IL-17-producing cells in affected joints of collagen-induced arthritis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Usui T, Kobayashi S, Iguch M, Ito H, Yoshitomi H, Nakamura T, Hashimoto M, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Mimori T
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-12-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] γδT cells are the predominant IL-17-producing cells in affected joints of collagen-induced arthritis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Usui T, Kobayashi S, Iguch M, Ito H, Yoshitomi H, Nakamura T, Hashimoto M, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Mimori T.
  • 学会等名: The 38^<th> Annual Meeting of the Japanese society of immunology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2008-12-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 疾患特異的な免疫制御法の開発の可能性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 臼井 崇
  • 学会等名: 第51回日本リウマチ学会総会・学術集会・シンポジウム10(関節リウマチの新たなる治療ターゲット〜生物学的製剤を超えて〜)
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-04-28