研究課題
基盤研究(C)
ゴーシェ病(GD)はライソゾーム酵素であるacid-β-glucosidase(GCase)の欠損を病因とするライソゾーム病で、3つの臨床病型:Type1(慢性非神経型)、Type2(急性神経型)、Type3(亜急性神経型)に分類される。日本では神経症状を呈する病型の頻度が高いのが特徴である。Type1に対しては、近年、酵素補充療法が画期的な治療効果をあげているが、神経症状を主要症状とするType2、Type3には酵素補充療法は十分な治療効果が得られず、新たな治療戦略の開拓が急務である。本研究では、GDの神経病態の解明を目的に、GCaseの生体内での必須の活性化たんぱく質であるサポシンCをノックアウトすることにより、神経型GDの疾患モデルマウスの作成を試みた。マウスのスフィンゴ脂質活性化タンパク質(プロサポシン)遺伝子のサポシンC領域に、遺伝子変異(5番目のシステインをセリンに置換)を導入するターゲティングベクターを構築し、サポシンCノックアウトマウス(Sap-C-/-)を得た。Sap-C-/-は正常に出生、発育し、生後3ケ月までの観察では明瞭な神経症状を呈さないが、生後6ケ月頃より軽度の歩行異常を呈することが明らかになった。生後6ケ月時の神経病理学的検討では、小脳プルキンエ細胞の90%近くが選択的に脱落していた。ヒトのサポシンC欠損症は遅発型の神経症状を呈することから、今後はより長期の観察を行うとともに、詳細な生化学的、神経病理学的解析を進める予定である。
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