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ネフローゼ症候群発症関連分子の同定と病態生理の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18591183
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関東京大学

研究代表者

関根 孝司  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50255402)

研究分担者 五十嵐 隆  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70151256)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,820千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 420千円)
2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2006年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードNeph1 / Nephrin / リン酸化 / PAN腎症 / TRPC6 / PLCγ / Caチャネル活性 / 蛋白尿 / 糸球体上皮細胞 / スリット膜 / 質量分析 / シグナル伝達
研究概要

1年目の研究により、糸球体蛋白濾過障壁となっている糸球体上皮細胞スリット膜構成分子であるNeph1のリン酸化とリン酸化部位の決定、およびプロタミン硫酸モデルでのNeph1およびNeprinのリン酸化について同定した。
2年目は、ネフローゼ発症モデルラットであるPAN腎症モデルにぽいてNeph1のリン酸化を解析した。PAN腎症モデルでも蛋白尿発症時期に一致してY637のチロシン残基がリン酸化されていることが明らかとなった。さらに、Neph1、nephrinのリン酸化の後の糸球体上皮細胞内でのシグナル伝達について詳細に解析した。得られた結果のうちで特筆すべきは、以下の2点である。
1)Neph1-PLCγ-TRPC6がNeph1リン酸化特異的に複合体を作ること
2)Neprinリン酸化によりTRPC6の活性に変化が生じること
TRPC6はヒト遺伝性ネフローゼでの変異が確認されたネフローゼ発症のkeyとなる分子であり、その分子がNeph1のリン酸化により複合体を形成することは、neph1リン酸化と蛋白尿発症に連関があることを示唆する。スリット膜分子であるnephrinのリン酸化が直接にTRPC(Caチャネル)の活性を変化させた。この結果もNeprinリン酸化がネフローゼ発症と直接関連をもつことを強く示唆する。
今後、このような変化がヒトネフローゼ患者組織でも生じているか(nephrin、neph1の特定のチロシン残基のリン酸化)検証し、さらにnephrin,neph1をリン酸化させる因子の同定を試みる。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2009 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (15件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (7件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness2009

    • 著者名/発表者名
      Nozu K, T Sekine T, et al
    • 雑誌名

      Journal of Medical Genetics (In press)(掲載確定)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ischemic colitis as complication in a patient with steroid-dependent nephrotic syndrome2008

    • 著者名/発表者名
      Yanagisawa A, Namai Y, Sekine T
    • 雑誌名

      Pediatric Nephrology 23

      ページ: 655-657

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nephl, a component of the kidney slit diaphragm, is tyrosine phosphorylated by Src-family tyrosine kinase and modulates intracellular signaling by binding to Grb22008

    • 著者名/発表者名
      Harita Y, Sekine T, et al
    • 雑誌名

      J. Bipl. Chem. 283(14)

      ページ: 9177-9186

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of cerebral salt wasting syndrome associated with aseptic meningitis in 8-year-old boy2008

    • 著者名/発表者名
      Inatomi J, Yokoyama Y, Sekine T, et al
    • 雑誌名

      Pediatric Nephrology 23(4)

      ページ: 655-657

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A brief report : Ischemic colitis as complication in a patient with steroid-dependent nephrotic syndrome.2008

    • 著者名/発表者名
      Yanagisawa A, Namai Y, Sekine T, et al.
    • 雑誌名

      Pediatr Nephrol 23(4)

      ページ: 655-657

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Neph1, a component of the kidney slit diaphragm, is tyrosine phosphorylated by Src-family tyrosine kinase and modulates intracellular signaling by binding to Grb22008

    • 著者名/発表者名
      Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Tezuka T, Takashi Sekine, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 283(14)

      ページ: 9177-9186

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness.2008

    • 著者名/発表者名
      Nozu K, Inagaki T, Fu Jun Xue, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Sekine T, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Medical Genetics 45(3)

      ページ: 182-186

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A case of cerebral salt-wasting syndrome associated with aseptic meningitis in an 8-year-old boy.2008

    • 著者名/発表者名
      Inatomi J, Yokoyama Y, Sekine T, et al.
    • 雑誌名

      Pediatr Nephrol. 23(4)

      ページ: 659-662

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Nephl, a component of the kidney slit diaphragm, is tyrosine phosphorylated by Src-family ryrosine kinase and modulates intracellular signaling by binding to Grb22008

    • 著者名/発表者名
      Harita Y, Sekine T, et. al.
    • 雑誌名

      J. Bipl. Chem. 掲載確定

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafhess2008

    • 著者名/発表者名
      Nozu K, T Sekine T, et. al.
    • 雑誌名

      Journal of Medical Genetics 掲載確定

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of cerebral salt wasting syndrome associated with aseptic meningitis in 8-year-old boy2008

    • 著者名/発表者名
      Inatomi J, Yokoyama Y, Sekine T, et. al.
    • 雑誌名

      Pediatric Nephrology 掲載確定

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] OCRL1 mutations in patients with Dent disease2007

    • 著者名/発表者名
      Sekine T, et al.
    • 雑誌名

      Pediatric Nephrology 22

      ページ: 975-980

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] OCRL1 mutations in patients with Dent disease phenotype in Japan2007

    • 著者名/発表者名
      Sekine T, Nozu K, et al.
    • 雑誌名

      Pediatr Nephrol. 22(7)

      ページ: 975-980

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] OCRLI mutations in patients with Dent disease2007

    • 著者名/発表者名
      Sekine T, et. al.
    • 雑誌名

      Pediatric Nephrology 22

      ページ: 975-980

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular physiology of renal organic anion transporters2006

    • 著者名/発表者名
      Sekine T. et al.
    • 雑誌名

      Am J of Physiolo(Renal Physiol) 290(2)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Genetic and Clinical analysis of 84 cases with Dent disease in Japan2007

    • 著者名/発表者名
      Sekine T., et a
    • 学会等名
      3^<rd> Congress of Asian Society of Pediatric Resease
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2007-10-07
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Genetic and Clinical analysis of 84 patients with Dent disease2007

    • 著者名/発表者名
      Sekine T, et al.
    • 学会等名
      3rd Congress of ASPR
    • 発表場所
      Yokohama In Japan
    • 年月日
      2007-10-07
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Genetic and Clinical analysis of 84 cases with Dent disease in Japan2007

    • 著者名/発表者名
      Sekine T., et. al.
    • 学会等名
      3rd Congress of Asian Society of Pediatric Resease
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2007-10-07
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] チロシンリン酸化による糸球体スリット膜複合体の機能制御.2007

    • 著者名/発表者名
      張田豊, 栗原秀剛, 関根孝司, 他
    • 学会等名
      第42回日本小児腎臓病学会学術集会
    • 発表場所
      神奈川
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 小胞体ストレス誘導剤tunicamacinの前投薬は腎の虚血再灌流障害に保護的に働くとともに小胞体シャペロンGFP78の発現を促進する2007

    • 著者名/発表者名
      谷田川聡也, 関根孝司, 五十嵐隆
    • 学会等名
      第42回日本小児腎臓病学会学術集会
    • 発表場所
      神奈川
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 小胞体ストレス誘導剤tunicamacinの前投薬は腎の虚血再灌流障害に保護に働くとともに小胞体シャペロンGFP78の発現を促進する2007

    • 著者名/発表者名
      谷田川聡也、関根孝司、五十嵐隆
    • 学会等名
      第42回日本小児腎臓病学会学術集会
    • 発表場所
      神奈川
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Functional regulation of slit membrane molecular complex by phosphorylation of slit membrane related protein.

    • 著者名/発表者名
      Harita T, Kurihaya H, Sekine T, et al.
    • 学会等名
      The 42^<nd> Annual Meeting of Japanese Society of Pediatric Nepphrol.
    • 発表場所
      Kanagawa
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [図書] The Kidney 4^<th> edition et by Alpern and Hevert2008

    • 著者名/発表者名
      Sekine T, et al
    • 出版者
      Academic Press
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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