研究課題
基盤研究(C)
本研究は、脳内在性D-セリンの代謝調節に着目し、統合失調症のなかでもとくにドーパミン受容体阻害作用をもった定型および非定型抗精神病薬によっても十分な治療効果が得られないいわゆる難治症例に対する新たな治療戦略を提供することを目指している。シナプス間隙における内在性D-セリン濃度の制御およびD-セリンの生合成・代謝にかかわる細胞分子機構を明らかにすることによって、統合失調症の新規治療薬をスクリーニングするための標的分子候補の同定を行なった。本研究期間において、主としてD-セリンの細胞外濃度制御因子D-serine modulator-1(dsm-1)の機能解析およびグリア細胞選択的細胞毒をもちいたin vivoにおけるラット大脳新皮質細胞外D-セリン濃度調節の解析を詳細におこない、グリア細胞におけるD-セリンの調節機構をあきらかにした。さらにD-セリンの代謝にかかわるグリア系各細胞の特性を検討している。また、統合失調症症例におけるdsm-1遺伝子の一塩基多型(SNPs)について検討した。統合失調症の感受性遺伝子解析のみならず治療反応性予測への応用を試みている。欧米において統合失調症に対する治療薬候補としてNMDA受容体アロステリック部位アゴニストD-セリンの他、グリシン、部分アゴニストであるD-サイクロセリンの小規模臨床試験がおこなわれ、従来の抗精神病薬に抵抗性症状に対する効果が多施設からなされている。ただしアゴニストの脳内移行性の問題ゆえに臨床的には経口投与量の評価等がまだ定まっておらず、長期大量投与による生体への影響を危惧する考えがもたれるが、興味深いことに今回我々はD-サイクロセリン投与後に中枢性に細胞外D-セリン濃度が選択的に上昇することを見いだした。さらに、このような統合失調症新規治療薬開発の現状や統合失調症の分子神経薬理学的病因論に関して総説および著書を発表した。
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