アルツハイマー病の第12染色体短腕座位リスク遺伝子の解析

• 研究課題/領域番号: 18591283
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 紙野 晃人 阪大, 医学(系)研究科(研究院), 助手 (40307955)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,800千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 発症感受性遺伝子 / ケースコントロール研究 / 第8因子 / 第12染色体短腕 / SURB7遺伝子

研究概要

高齢発症型アルツハイマー病は加齢、環境、遺伝の相互作用により発症し、多遺伝子疾患に位置付けられる。そこで、高齢発症型アルツハイマー病の感受性遺伝子の存在が報告されている第12染色体短腕座位に関して、ゲノムスキャンをおこなった。スキャンはSNPを定量PCRによるゲノタイピングでおこない、合計約380のSNPをタイピングした。対象は孤発性または家族性アルツハイマー病の患者、および一般集団由来の非認知症対照とするケースコントロール研究とした。探索的な一次スキャンは患者188名および対照375名を対象とし、確認的な二次スキャンは患者を追加して合計374名とし、一次スキャンの対照データと比較した。その結果、一次スキャンでは、合計83マーカーがアレル頻度あるいはゲノタイプ頻度でp<0.05の有意なリスク効果を示した。陽性のマーカーを対象として、二次スキャンをおこなった結果、合計39マーカーに有意なリスク効果が確認された。これらのSNPに隣接する遺伝子としては、MGC4266、VWF、SCNN1A、CLSTN3、APOBEC1、DNM1L、FLJ10298、GRIN2B、DAT1、PIK3C2G、FLJ22028、SURB7、SOX5、ITRP2、TM7FS3、STK38L、MRPS35、CCDC91などの遺伝子であった。VWF遺伝子発現はリスクキャリヤーに低血中濃度が認められ、凝固能低下との関係が示された。SURB7遺伝子の発現は患者能で低下していることが確認された。DNM1L遺伝子はミトコンドリアでの小胞輸送と神経機能障害との関係を示唆した。さらに、これらのマーカー座位を対象として、患者対照各々約800例の大規模ケースコントロール研究をおこない、特にSURB7、TM7FS3、STK38L、VWF、DNM1L遺伝子などに有意なリスク効果が確認され、ゲノムスキャンを完了した。

研究成果

• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between β amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A, Kida T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 16 ページ: 15-23
• [雑誌論文] Albumin gene encoding free fatty acid and β-amyloid transporter is genetically associated with Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, miki T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psyichiatry and Clinical Neuroscience 60
• [雑誌論文] Variations in the BDNF gene in autopsy-confirmed Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies in Japan. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H.
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 22 ページ: 216-222
• [雑誌論文] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Life Sciences 78 ページ: 2444-2448
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Aβinduces endoplasmic reticulum stress causing possible proteasome impairment via the encoplasmic reticulum-associated degradation pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanayama D, Kudo T, Kimura R, Tabuchi N, Fukumori A, Morihara T, Tagami S, Tanii H, Okochi M, Kamino K, Tanaka T, Imaizumi K, Tabira T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 100-106
• [雑誌論文] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of beta APP in cultured cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Jiang J, Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Ito N, Tagami S, Okochi M, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 107-113
• [雑誌論文] アルツハイマー病のゲノム解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 脳と精神の医学(日本生物学的精神医学会) 17 ページ: 127-132
  • NAID: 10029853150
• [雑誌論文] 高齢者の遺伝カウンセリングとサイコエデュケーション (2006)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 17 ページ: 283-287