ベータセクレターゼによるアミロイドベータ蛋白の分解機構

• 研究課題/領域番号: 18591285
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735)
• 研究分担者: 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90335357) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,880千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 480千円); 2007年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: BACE / アミロイドベータの分解 / ガンマセクレターゼ / cell-free BACE assay / Alzheimer disease

研究概要

老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)がAβ自体を基質として認識し、Y10とE11部位の間およびL34とM35部位の間で切断することを見出した。切断された短縮型AβはAβ全長に比較してin vitroで凝集しにくく、BACEがAβの分解を促進している可能性を示唆した。Y10とE11部位の至適pHとL34とM35部位の至適pHは異なり、前者の切断はより酸性のコンパートメントで起こっていることが示唆された。さらに重要なことに、BACEは非常に凝集しやすい性質を持つ病原性物質であるAβ42も同様に切断した。我々はBACEのこの性質を利用してBACE活性やAβ産生を減じることができるのではないかと考えた。そこでAβは切断するが、βAPPの切断効率の低いBACE1の変異体を得る目的で、各種変異体を数十種類作製し、それらを恒常的に発現する細胞を樹立した。これらの細胞から分泌されるsAPPβの量を定量したところ、BACEのC末端部分、膜貫通部位を欠く変異体でβAPPの切断効率が低いことが明らかになった。次いでこの変異体が野生型と比較してAβの切断効率がどれほど保たれているか検討した。 細胞から分泌されるBACEにより切断を受けたAβ34の定量をAβ34特異的断端抗体を用いて正確に定量を行った。その結果膜貫通ドメインを欠くBACEはβAPPの切断活性が比較的低く、Aβの分解能は保持している結果が示唆された。従ってBACEのAβ切断能を利用してAβの凝集や分解を促進する手法の開発が可能であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Okochi M, Yanagida K, Ikuta A, Fukumori A, Matsumoto N, Ishizuka-Katsura Y, Nakayama T, Itoh N, Jiang J, Nishitomi K, Kamino K, Morihara T, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Chiba S, Takeda M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology. 28 ページ: 165-176
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Processes of beta-amyloid and intracellular cytoplasmic domain generation by presenilin/gamma-secretase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Okochi M, Fukumori A, Jiang J, Yanagida K, Nakayama T, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurodegenerative Diseases 5 ページ: 160-162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S, Okochi, M, Yanagida, K, Ikuta, A, Fukumori, A, Matsumoto, N, Ishizuka-Katsura, Y Nakayama, T, Itoh, N, Jiang, J, Nishitomi, K, Kamino, K, Morihara, T, Hashimoto, R, Tanaka, T, Kudo, T, Chiba, S, Takeda, M
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology. Jan 28 ページ: 165-176
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Processes of beta-amyloid and intracellular cytoplasmic domaingeneration by presenili n/gamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S, Okochi, M, Fukumori, A, Jiang, J, Yanagida, K, Nakayama, T, Morihara, T, Tanaka, T, Kudo, T, Takeda, M
  • 雑誌名: Neurodegenerative Diseases 5 ページ: 160-162
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S. Okochi M, Yanagida K, Ikuta A, Fukumori A, Matsumoto N, Ishizuka-Katsura Y, Nakayama T, Itoh N, Jiang J, Nishitomi K, Kamino K, Morihara T, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Chiba S, Takeda M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology. 28 ページ: 165-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological markers as outcome measures for Alzheimer's disease interventions-real problems and future possibilities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Okochi M, Tagami S, Tanaka T, Kudo T.
  • 雑誌名: International Psychogeriatrics 19 ページ: 391-400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological markers as outcome measures for Alzheimer's disease interventions-real problems and future possibilities (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda, M, Okochi, M, Tagami, S, Tanaka, T, Kudo, T
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr 19 ページ: 391-400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Biological markers as outcome measures for Alzheimer's disease interventions-real problems and future possibilities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Okochi M, Tagami S. Tanaka T, Kudo T.
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr. 19 ページ: 391-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Tsujimoto Y, Akaike A, Takashima A, Hasegawa M, Ishiguro K, Shoji M, Ito N, Kanemaru K, Urakami K, Okochi M and Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics SUPPL.2
  • NAID: 10025860692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of valine on the efficiency and precision at S4 cleavage of the Notch-1 transmembrane domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanii H, Jiang J, Fukumori A, Tagami S, Okazaki Y, Okochi M, and Takeda M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 84 ページ: 918-925
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of endocytosis activates alternative degradati on pathway of βAPP in cultured cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Jiang J, Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Itoh N, Tagami S, Okochi M, and Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 107-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aβ induces endoplasmic reticulum stress causing possible proteasome impairment via the endoplasmic reticulum-associated degradation pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: .Kanayama D, T, Kudo, Kimura R, Tabuchi N, Fukumori A, Morihara T, Tagami S, Tanii H, Okochi M, Kamino K, Tanaka T, Imaizumi K, Tabira T, and Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 100-106
  • NAID: 10019375777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, and Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Diophys Res Commun 344 ページ: 525-530
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci Suppl 1
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S, Tsujimoto, Y, Akaike, A, Takashima, A, Hasegawa, M, Ishiguro, K, Shoji, M, Ito, N, Kanemaru, K, Urakami, K, Okochi, M, Takeda, M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 : (SUPPL.2)
  • NAID: 10025860692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of valine on the efficiency and precision at S4 cleavage of the Notch-1 transmembrane domain- (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanii, H, Jiang, J, Fukumori, A, Tagami, S, Okazaki, Y, Okochi, M, Takeda, M
  • 雑誌名: J Neurosci Res 84(4) ページ: 918-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of CAPP in cultured cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori, A, Jiang, J, Tanii, H, Morihara, T, Kamino, K, Tanaka, T, Kudo, T, Itoh, N, Tagami, 5, Okochi, M, Takeda, M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 107-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa, BN, Tanaka, T, Kamino, K, Sadik, G, Ansar, AB, Kimura, R, Tanii, H, Okochi, M, Morihara, T, Tagami, S, Kudo, T, Takeda, M
  • 雑誌名: PsychiatryClin Neurosci 60 Suppl 1 ページ: 27-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ab induces endoplasmic reticulum stress causing possible proteasome impairment via the endoplasmic reticulum-associated degradation pathway (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanayama, D, T, Kudo, Kimura, R, Tabuchi, N, FukumoriA, Morihara, T, Tagami, S, Tanii, H, Okochi, M, Kamino, K, Tanaka, T, Imaizumi, K, Tabira, T, Takeda, M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 100110-100110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmis reticulum stress (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo, T, Okumura, M, Imaizumi, K, Araki, W, Morihara, T, Tanimukai, H, Kamagata, E, Tabuchi, N, Kimura, R, Kanayama, D, Fukumiri, A, Tagami, S, Okochi, M, Kubo, M, Tanii, H, Tohyama, M, Tabira, T, Takeda, M
  • 雑誌名: Biochem Diophys Res Commun 344 ページ: 525-530
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry Apr 18;45(15) ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Tsujimoto Y, Akaike A, Takashima A, Hasegawa M, Ishiguro K, Shoji M, Ito N, Kanemaru K, Urakami K, Okochi M, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics Dec 6:(SUPPL.2)
  • NAID: 10025860692
• [雑誌論文] Effect of valine on the efficiency and precision at S4 cleavage of the Notch-1 transmembrane domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanii H, Jiang J, Fukumori A, Tagami S, Okazaki Y, Okochi M, Takeda M.
  • 雑誌名: J Neurosci Res Sep;84(4) ページ: 918-925
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. Jun 2;344(2)
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. Apr;60
• [学会発表] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama T., Jiang J., Nishitomi K., Mori K., Fukumori A., Yanagida K., and Takeda, M.
  • 学会等名: 37th Neoroscience Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center Room 28E
  • 年月日: 2007-11-05
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama, T., Jiang, J., Nishitomi, K., Mori, K., Fukumori, A., Yanagida, K., Takeda, M
  • 学会等名: 37th Neoroscience Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center Room 28E
  • 年月日: 2007-11-05
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Dynamic regulation of Notch signaling by presenilin/γ-secretase (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., and Takeda M.
  • 学会等名: The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2007-10-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Dynamic regulation of Notch signaling by presenilin/y-secretase (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Takeda, M
  • 学会等名: The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: Osaka International Congress Hall
  • 年月日: 2007-10-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Changes in a precision of S3 cleavage by presenilin/y-secretase regulate Notch signaling (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama, T., Jiang, J., Nishitomi, K., Mori, K., Fukumori, A., Yanagida, K., Takeda, M
  • 学会等名: The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: Osaka International Congress Hall
  • 年月日: 2007-10-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Enhancement ofAbeta degradation by BACE1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama, T., Jiang, J., Nishitomi, K., Mori, K., Fukumori, A., Yanagida, K., Takeda, M
  • 学会等名: The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: Osaka International Congress Hall
  • 年月日: 2007-10-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation of Notch signaling by a novel S3 cleavage diversity (2007)
  • 著者名/発表者名: 田上真次 大河内正康 柳田寛太 生田亜希子 福森亮雄 森康治 姜 経緯 西冨晃平 小栗崇史 中山泰亮 武田雅俊
  • 学会等名: 第29回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2007-07-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of Notch signaling by a novel S3 cleavage diversity (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama, T., Jiang, J., Nishitomi, K., Mori, K., Fukumori, A., Yanagida, K., Takeda, M
  • 学会等名: 29th JSBP
  • 発表場所: Sapporo convention center
  • 年月日: 2007-07-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Changes in a precision of S3 cleavage by presenilin/γ-secretaseregulate Notch signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama T., Jiang J., Nishitomi K., Mori K., Fukumori A., Yanagida K., and Takeda, M.
  • 学会等名: The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Enhancement of Abeta degradation by BACE1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama T., Jiang J., Nishitomi K., Mori K., Fukumori A., Yanagida K., and Takeda, M.
  • 学会等名: The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Changes in a precision of S3 cleavage by presenilin/γ-secretase regulate Notch signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama T., Jiang J., Nishitomi K., Mori K., Fukumori A., Yanagida K., and Takeda, M.
  • 学会等名: The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] Effects of multiple factors including γ-secretase modifiers on the precision of Presenilin-dependent intramambranous proteolysis. (2006)
  • 著者名/発表者名: 田上真次 大河内正康 福森亮雄 姜 経緯 森康治 中山泰亮 生田亜希子 桂芳子 小栗崇史 西冨晃平 伊藤尚弘 柳田寛太 武田雅俊
  • 学会等名: 第25回日本認知症学会大会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2006-10-06
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Effects of multiple factors including y-secretase modifiers on the precision of Presenilin-dependent intramambranous proteolysis (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Nakayama, T., Jiang, J., Nishitomi, K., Mori, K., Fukumori, A., Yanagida, K., Takeda, M
  • 学会等名: 25th JSDR
  • 発表場所: Nagoya convention center
  • 年月日: 2006-10-06
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation of Notch signaling by presenilin/□-secretase (2006)
  • 著者名/発表者名: 田上真次 大河内正康 福森亮雄 姜 経緯 森康治 中山泰亮 生田亜希子 桂芳子 小栗崇史 西冨晃平 伊藤尚弘 柳田寛太 武田雅俊
  • 学会等名: 第49回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2006-09-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of Notch signaling by presenilin/y-secretase (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Fukumori, A., Takeda, M
  • 学会等名: 49th JNC
  • 発表場所: Nagoya convention center
  • 年月日: 2006-09-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Comparison of S3 cleavage of Notch-1 with ε-cleavage of βAPP by presenilin/γ-secretase (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tagami, Masayasu Okochi, Akio Fukumori, and Masatoshi Takeda
  • 学会等名: The 10th International Conference on Alzheimer's disease and Related Disorders
  • 発表場所: IFEMA Feria de Madrid, Spain
  • 年月日: 2006-07-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Comparison of S3 cleavage of Notch-1 withy-cleavage of BAPP by presenilin/y-secretase (2006)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Fukumori, A., Takeda, M
  • 学会等名: The 10th International Conference on Alzheimer's disease and Related Disorders
  • 発表場所: IFEMA Feria de Madrid, Spain
  • 年月日: 2006-07-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 第10回国際アルツハイマー病学会に参加して学会印象記 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田上真次
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Psychiatry Today
• [図書] アンチエイジングと精神医学 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊
  • 出版者: Journal of Otolaryngology, Head and Neck Surgery東京医学社
• [図書] BACEによるアミロイドベータ蛋白の切断について (2006)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊ほか
  • 総ページ数: 230
  • 出版者: 精神薬療研究年報 第38集