タウ蛋白結合因子の神経変性過程への関与のメカニズム

• 研究課題/領域番号: 18591286
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
• 研究分担者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649) ; 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,890千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: タウ蛋白 / 14-3-3蛋白 / リン酸化 / プロテインキナーゼ

研究概要

神経原線維変化の主要構成成分であるタウ蛋白は自己重合の過程を通して蓄積するが、14-3-3蛋白を含むタウ蛋白結合因子はこの自己重合を促進させることが知られている。そこで、タウ蛋白と14-3-3蛋白との結合に関してリン酸化とアミノ酸変異の影響に関して検討をおこなった。
まず、蛋白間の結合性に関して、PKAまたはPKBによってリン酸化されたタウ蛋白は非リン酸化タウ蛋白よりも結合量が多かった。さらに、表面プラズモン共鳴法を用いて検討をおこなったところ、リン酸化タウ蛋白は非リン酸化タウ蛋白よりも約30倍結合親和性が高かった。タウの部分欠失蛋白を作成して、タウ蛋白と14-3-3蛋白との結合部位についてpull-down assayを用いて検討をおこなったところ、非リン酸化タウ蛋白では微小管結合領域がその結合領域であり、リン酸化タウ蛋白ではアミノ酸180から244までの領域がその結合領域であった。このリン酸化に特異的な結合領域の中で、PKAおよびPKBによってタウ蛋白がリン酸化される部位であるSer214部位に注目し、これをAlaに置換した変異タウ蛋白(S214A-tau)を作成して同様の検討をおこなったところ、S214A-tauはリン酸化されても結合親和性に変化はなかった。そして、遺伝性前頭側頭型認知症FTDP-17の原因となるタウ蛋白上の変異の1つであるP301L変異を組み込んだタウ蛋白は正常型タウ蛋白に比べて、14-3-3蛋白に高親和性になり、さらに自己重合も促進されていた。
これらのことは、1)タウ蛋白と14-3-3蛋白との結合には2つの様式があり、リン酸化に依存しない様式では微小管結合領域に結合し、リン酸化を介した結合様式ではリン酸化したSer214部位に結合すること、2)微小管結合ドメインを介する結合のみが自己重合促進的でありリン酸化したSer214部位に結合は抑制的になること、3)FTDP-17変異は14-3-3蛋白を介する自己重合においても促進的にはたらくことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Biological markes as outcome measures for Alzheimer' s disease interventions-real problems and future possibilities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Okochi M, Tagami S, Tanaka T, Kudo T.
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr. 19 ページ: 391-400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encded in chromosome 21 Down syhdrome critical region, bridges between {beta}-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A. Kida T, Kazui H, H, Hashimoto R, Tanaka T. Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 15-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Okochi M., Yanagida K., Ikuta A., Fukumori A., Matsumoto N., Ishizuk a-Katsura Y., Nakayama T., Ito N., Jiang J., Nishitomi K., Kamino K., Morihara T., Hashimoto R., Tanaka T., Kudo T., Chiba S., Takeda M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 165-176
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological markers as outcome measures for Alzheimer's disease interventions-real problems and future possibilities (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda, M, Okochi, M, Tagami, S, Tanaka, T, Kudo, T
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr 19 ページ: 391-400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between {beta}-amyloid production and tau phosphorylation hi Alzheimer disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura, R, Kamino, K, Yamamoto, M, Nuripa, A, Kida, T, Kazui, H, Hashimoto, R, Tanaka T., Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Mild T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 15-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Yanagida, K, Ikuta, A., Fukumori, A., Matsumoto, N, Ishizuka-Katsura, Y, Nakayama, T., Ito, N., Jiang J., Nishitomi, K, Kamino, K
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 165-176
• [雑誌論文] Biological markers as outcome measures for Alzheimer's disease interventions-real problems and future possibilities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Okochi M, Tagami S, Tanaka T, Kudo T.
  • 雑誌名: Int Psychogeriatr. 19 ページ: 391-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between {beta}-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A, Kida T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 15-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Okochi M., Yanagida K., Ikuta A., Fukumori A., Matsumoto NIshizuka-Katsura Y., Nakayama T., Ito N., Jiang J., Nishitomi K., Kamino K., Morihara T., Hashimoto R., Tanaka T., Kudo T., Chiba S., Takeda M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 165-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurobiological studies of dementia-biological markers and neuroprotective strategies for Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Isoe-Wada K, Yamamori H, Kato K, Nessa BN, Sadik GM, Takeda M.
  • 雑誌名: Acta Neurol Taiwan. 15 ページ: 68-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes isfunctionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishzuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 4907-4914
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurobiological studies of dementia-biological markers and neuroprotective strategies for Alzheimer disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T, Isoe-Wada, K, Yamamori, H, Kato, K, Massa, BN, Sadik, GM, Takeda, M
  • 雑誌名: Acta Neurol Taiwan 15 ページ: 68-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Presenilindependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori, A, Okochi, M, Tagami, S, Jiang, J, Itoh, N, Nakayama, T, Yanagida, K, Ishizuka-Katsura, Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T. Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 4907-4914
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1 (2006)
  • 著者名/発表者名: Morihara, T., Hashimoto, R., Tanaka, T., Kudo, T., Chiba, S., Takeda, M
  • 雑誌名: Biological markers for diagnosis of MCI and neurod ページ: 101-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Albumin gene encoding free fatty acid and beta-amyloid transporter is genetically associated with Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa BN, Kazui H, Ikejiri Y, Tanaka T, Tanii H, Kudo T, Yoneda H, Yamagata H, Miki T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 60 Suppl 1
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 60 Suppl 1
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs (2006)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 ページ: 1-3
  • NAID: 10019375931
• [学会発表] FTDP-17 mutations of tau affect the interaction between tau and 14-3-3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Takeda M.
  • 学会等名: Soociety for Neuroscience, the 37th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U. S. A.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] FTDP-17 mutations of tau affect the interaction between tau and 14-3-3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadik, G, Tanaka, T, Kato, K, Takeda, M
  • 学会等名: Soociety for Neuroscience, the 37th Annual Meeting
  • 発表場所: Convention Center in San Diego, U.S.A
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] FTDP-17 mutations of tau affect the interaction between tau and 14-3-3 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Masatoshi Takeda
  • 学会等名: Soociety for Neuroscience, the 37th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
• [図書] "Biological markers for diagnosis of MCI and neurodegenerative dementia", Functional and Moleculart Imaging of Stroke and Dementia (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Kudo T, Tanaka T, Kamino K, Okochi M, Tagami S
  • 出版者: Elsevier
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より