抗炎症剤による抗アルツハイマー病作用機序の検討

• 研究課題/領域番号: 18591287
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• 研究分担者: 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90335357) ; 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,520千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 抗炎症剤 / アルツハイマー病 / マイクログリア / ワクチン療法 / イブプロフェン / NSAID / アミロイドβ

研究概要

抗炎症剤であるibuprofenがアルツハイマー病モデル動物であるAPPトランスジェニッグマウスのアミロイド病理を抑制する。研究者らはこれまでこのメカニズムを明らかにして論文発表してきた(T Morihara J Neurochem.2002、T Morihara Neuropsychopharmacology2005など)。本研究ではibuproofenの抗炎症作用が、マイクログリアの好ましい作用までも阻害していないか調べた。活性型マイクログリアはアミロイドの除去を行っている。In vivo(APPトランスジェニックマウス)では、抗炎症作用が出現すると想定される濃度以上の抗炎症剤でもマイクログリアの活性マーカー(CD68,CD11b、CD11c)は抑制されていなかった。In vitroでも抗炎症剤はマイクログリア初代培養細胞の活性マーカーを抑制することなく、PGE2産生を抑制することで抗炎症作用を発揮していた。以上より抗炎症剤ibuprofenはマイクログリアのアミロイドクリアランスという好ましい作用を阻害することなく、有害な抗炎症作用やアミロイド促進因子である炎症関連分子al-antichymotrypsinを抑制が可能であることが支持された。この知見は、高価なアルツハイマー病治療薬としての抗炎症剤の臨床治験を合理的にデザインする上で有用である。また別の新規治療法として開発中のワクチン療法と抗炎症剤の併用が可能であることも支持する。

研究成果

• [雑誌論文] Omega-3 Fatty Acid Docosahexaenoic Acid Increases Sorla/LR11, a Sorting Protein with Reduced Expression in Sporadic Alzheimer Disease(AD): Relevance to AD Prevention (2007)
  • 著者名/発表者名: Q.-L. MA, B. TETER, 丁. MORIHARA, O. J. UBEDA, F. YANG, W. BEECH, G. P. LIM, S. FRAUTSCHY, G. M. COLE
  • 雑誌名: J Neurosci 27(52) ページ: 14299-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral ethanolamine plasmalogen deficiency: A logical causative factor in Alzheimer's disease and dementia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Goodenowe DB, Cook LL, Liu J, Lu Y, Jayasinghe DA, WK Ahiahonu P, Heath D, Yamazaki Y, Flax J, Krenitsky KF, Sparks DL, Lerner A, Friedland RP, Kudo T, Kamino K, _Morihara T, Takeda M, Wood PL.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 48(11) ページ: 2485-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omega-3 Fatty Acid Docosahexaenoic Acid Increases Soria/ LR11, a Sorting Protein with Reduced Expression in Sporadic Alzheimer Disease (AD) : Relevance to AD Prevention (2007)
  • 著者名/発表者名: Q.-L., MA, B., TETER, T., MORIHARA, O.J., UBEDA, F., YANG, W., BEECH, G.P., LIM, S., FRAUTSCHY, G.M., COLE
  • 雑誌名: JNeurosci 27(52) ページ: 14299-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Peripheral ethanolamine plasmalogen deficiency : A logical causative factor in Alzheimer's disease and dementia (2007)
  • 著者名/発表者名: Goodenowe, DB, Cook, LL, Liu, J, Lu, Y, Jayasinghe, DA, WK, Ahiahonu P, Heath D, Yamazaki Y, Flax, J, Krenitsky, KF, Sparks, DL, Lerner, A, Friedland, RP, Kudo, T, Kamino, K, Morihara, T, Takeda, M, Wood, PL
  • 雑誌名: J Lipid Res 48(11) ページ: 2485-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Omega-3 Fatty Acid Docosahexaenoic Acid Increases Sorla/LR11, a Sorting Protein with Reduced Expression in Sporadic Alzheimer Disease(AD): Relevance to AD Prevention (2007)
  • 著者名/発表者名: Q. -L. MA. B. TETER, T. MORIHARA, O. J. UBEDA, F. YANG, W. BEECH, G. P. LIM, S. FRAUTSCHY, G. M. COLE
  • 雑誌名: J Neurosci 27 ページ: 14299-14307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral ethanolamine plasmalogen deficiency: A logical causative factor in Alzheimer's disease and dementia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Goodenowe DB, Cook LL, Liu J, Lu Y, Jayasinghe DA, W K Ahiahonu P, Heath D, Yamazaki Y, Flax J, Krenitsky KF, Sparks DL, Lerner A, Friedland RP, Kudo T, Kamino K, Morihara T, Takeda M, Wood PL.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 48 ページ: 2485-2498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6(1)
  • NAID: 10019375931
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60 Suppl
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry. 45(15)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 344(2)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of p21-activated kinase pathway defects in the cognitive deficits of Alzheimer disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao L, Ma QL, Calon F, Harris-White ME, Yang F, Lim GP, Morihara T, Ubeda OJ, Ambegaokar S, Hansen JE, Weisbart RH, Teter B, Frautschy SA, Cole GM.
  • 雑誌名: Nat Neurosci. 9(2)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs (2006)
  • 著者名/発表者名: Morihara, T, Cole, GM, Tanii, H, Tanaka, T, Kudo, T, Takeda, M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6(1) ページ: 1-3
  • NAID: 10019375931
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa, BN, Tanaka, T, Kamino, K, Sadik, G, Ansar, AB, Kimura, R, Tanii, H, Okochi, M, Morihara, T, Tagami, S, Kudo, T, Takeda, M
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 60,1 ページ: 527-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori, A, Okochi, M, Tagami, S, Jiang, J, Itoh, N, Nakayama, T, Yanagida, K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara, T, Kamino, K, Tanaka, T, Kudo, T, Tanii, H, Ikuta, A, Haass, C, Takeda, M
  • 雑誌名: Biochemistry 45(15) ページ: 4907-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmicreticulum stress (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo, T, Okumura, M, Imaizumi, K, Araki, W, Morihara, T, Tanimukai, H, Kamagata, E, Tabuchi, N, Kimura, R, Kanayama, D, Fukumori, A, Tagami, S, Okochi, M, Kubo, M, Tanii, H, Tohyama, MTabira, T, Takeda, M
  • 雑誌名: Biochem BiophysReCommun 344(2) ページ: 525-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of p21-activated kinase pathway defects in the cognitive deficits of Alzheimer disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao, L, Ma, QL, Calon, F, Harris-White, ME, Yang, F, Lim, GP, Morihara, T, Ubeda, OJ, Ambegaokar, S, Hansen, JE, Weisbart, RH, Teter, B, Frautschy, SA, Cole, GM
  • 雑誌名: Nat Neurosci 9(2) ページ: 234-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morihara T, Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 6 (1) ページ: 1-3
  • NAID: 10019375931
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 60 Suppl 1
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M
  • 雑誌名: Biochemistry 45 (15) ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 344(2) ページ: 525-530
• [雑誌論文] Role of p21-activated kinase pathway defects in the cognitive deficits of Alzheimer disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao L, Ma QL, Calon F, Harris-White ME, Yang F, Lim GP, Morihara T, Ubeda OJ, Ambegaokar S, Hansen JE, Weisbart RH, Teter B, Frautschy SA, Cole GM.
  • 雑誌名: Nat Neurosci. 9 (2) ページ: 234-242
• [学会発表] "Anti-Alzheimer drug NSAID has no trade-off effects among anti-inflammation, microglial activation and suppression of amyloid pathology" (2007)
  • 著者名/発表者名: T Morihara, Y Mori, M. Takeda, S. Boudinot, F. D. Boudinot, F. Yang, S. A. Frautschy, G. M. Cole,
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2007
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2007-11-06
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Anti-Alzheimer drug NSAID has no trade-off effects among anti-inflammation, microglial activation and suppression of amyloid pathology (2007)
  • 著者名/発表者名: T, Morihara, Y, Mori, M., Takeda, S., Boudinot, F.D., Boudinot, F., Yang, S.A., Frautschy, G.M., Cole
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2007
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2007-11-06
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Anti-Alzheimer drug NSAID has no trade-off effects among anti-inflammation, microglial activation and suppression of amyloid pathology (2007)
  • 著者名/発表者名: T Morihara, Y. Mori, M. Takeda, S. Boudinot, F.D. Boudinot, F. Yang, S.A. Frautschy, G.M. Cole
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] Anti-Alzheimer drug NSAID has NO trade-off effects among anti-inflammation, microglial activation and suppression of amyloid pathology (2007)
  • 著者名/発表者名: T Morihara, Y Mori, M. Takeda, S. Boudinot, F.D. Boudinot, F. Yang, S.A. Frautschy, G.M. Cole
  • 学会等名: 国際老年精神学会IPA
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-10-18
• [学会発表] "Design report: Randomized prospective learning therapy study on elderly Japanese in Osaka" (2007)
  • 著者名/発表者名: Takashi morihara, Hiroaki Kazui, Ayumi kono, Takahiro Higashi, Masuhiro okuda, Yaeko hata, Hiromi yoshida, Kousuke masuda, Masatoshi Takeda
  • 学会等名: IPA2007
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2007-10-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] "Anti-Alzheimer drug NSAID has NO trade-off effects among anti-inflammation, microglial activation and suppression of amyloid pathology" (2007)
  • 著者名/発表者名: T Morihara, Y Mori, M. Takeda, S. Boudinot, F. D. Boudinot, F. Yang, S. A. Frautschy, G. M. Cole
  • 学会等名: IPA2007
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2007-10-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Design report : Randomized prospective learning therapy study on elderly Japanese in Osaka (2007)
  • 著者名/発表者名: Takashi, morihara, Hiroaki, Kazui, Ayumi, kono, Takahiro, Higashi, Masuhiro, okuda, Yaeko, hata, Hiromi, yoshida, Kousuke, masuda, Masatoshi, Takeda
  • 学会等名: IPA 2007
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2007-10-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Anti-Alzheimer drug NSAID has NO trade-off effects among anti-inflammation, microglial activation and suppression of amyloid pathology (2007)
  • 著者名/発表者名: T, Morihara, Y, Mori, M., Takeda, S., Boudinot, F.D., Boudinot, F., Yang, S.A., Frautschy, G.M., Cole
  • 学会等名: IPA 2007
  • 発表場所: Osaka
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より