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乳癌の抗癌剤感受性に影響を及ぼすDNA修復機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18591446
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 外科学一般
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

太田 智彦  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (60233136)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,980千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 480千円)
2007年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2006年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワードBRCA1 / BARD1 / 家族性乳癌 / ユビキチンリガーゼ / Nucleophosm / RINGフィンガー / RPB8 / Nucleophosmin
研究概要

本研究は乳癌の抗癌剤感受性に影響を及ぼすDNA修復機構を明らかにする目的で家族性乳癌および卵巣癌の原因遺伝子産物であるBRCA1による基質のユビキチン化がDNA損傷応答に果たす役割を解析することを目的とした。申請者らはBRCA1の基質としてヌクレオフォスミン(NPM1)とRNAポリメラーゼの共通サブユニットであるRPB8を同定した。平成18年度は主としてRPB8について解析し、新たに1)内因性のRPB8とBARD1の結合、2)精製したタンパク質によるin vitroにおけるRPB8のユビキチン化、3)RPB8のユビキチン化はLys6-結合型ユビキチン鎖によること、4)siRNAによるBRCA1のノックダウンによって紫外線照射後のin vivoのRPB8のユビキチン化が抑制されること、5)siRNAによるBRCA1のノックダウンによって内因性のRPB8の細胞内半減期が短縮すること、6)RPB8のユビキチン化しない変異体を安定的に発現するHeLa細胞株のDNA傷害にたいする感受性が亢進する際に、p53のSer15のリン酸化が誘導され、Caspase 3の活性が上昇していること、を見出した。平成19年度はNPM1を中心に解析を行った。BRCA1によってユビキチン化されないNPM1変異体とその安定的発現細胞株を作成したが、この細胞ではBRCA1によるユビキチン化が欠損した表現型を正確にみることはできないことが判明した。BRCA1によるNPM1のユビキチン化が果たす役割としてDNA損傷後のヒストンシャペロン活性を変化させる可能性が考えられたため、これをin vitroにて証明する手段として、in vitroにおけるNPM1のユビキチン化の系を確立した。さらにリコンビナント蛋白質、NPM1,BRCA1-BARD1,Ube2w,Ubc13,Mms2を精製し、これらを用いたin vitroにおけるBRCA1-BARD1によるNPM1のDNA損傷修復に必須なLys63結合型ユビキチン化の系を確立した。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (45件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (27件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (16件) 産業財産権 (2件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] Involvement of kinesin family member 2C/mitotic centromere-associated kinesin overexpression in mammary carcinogenesis2008

    • 著者名/発表者名
      Arata S, et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 99(1)

      ページ: 62-70

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The ubiquitin E3 ligase activity of BRCA1 and its biological functions2008

    • 著者名/発表者名
      Wenwen W, et. al.
    • 雑誌名

      Cell Div. 7(3)

      ページ: 1-1

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The ubiquitin E3 ligase activity of BRCA1 and its biological functions.2008

    • 著者名/発表者名
      Wu W, Koike A, Takeshita T, Ohta T.
    • 雑誌名

      Cell Div. Jan 7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of kinesin family member 2C/mitotic centromere-associated kinesin overexpression in mammary carcinogenesis.2008

    • 著者名/発表者名
      Shimo A, Tanikawa C, Nishidate T, Lin ML, Matsuda K, Park JH, Ueki T, Ohta T, Hirata K, Fukuda M, Nakamura Y, Katagiri T.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 99(1)

      ページ: 62-70

    • NAID

      10024000927

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The ubiquitin E3 ligase activity of BRCA1 and its biological functions.2008

    • 著者名/発表者名
      Wenwen Wu, et. al.
    • 雑誌名

      Cell Div. 7(3)

      ページ: 1-1

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] BRCA1 ubiquitinates RPB8 in response to DNA damage2007

    • 著者名/発表者名
      Wenwen Wu, et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 67(3)

      ページ: 951-958

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Elevated expression of PRC1,involved in the growth of breast cancer cells2007

    • 著者名/発表者名
      Arata S, et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98

      ページ: 174-181

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cytoplasmic destruction of p53 by the endoplasmic reticulum-resident ubiquitin ligase 'Synoviolin'2007

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Y, et. al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 26

      ページ: 113-122

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Putative tumor suppressor EDD interacts with and up-regulates APC2007

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi O, et. al.
    • 雑誌名

      Genes Cells. 12(12)

      ページ: 1339-1345

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modification of the Hepatic Mitochondrial Proteome in Response to Ischemic Preconditioning following Ischemia-Reperfusion Injury of the Rat Liver2007

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi O, et. al.
    • 雑誌名

      Eur Surg Res. 40(3)

      ページ: 247-255

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 治療効果予測マーカー-最近のトピック、Basal-like乳癌に焦点をあてて-2007

    • 著者名/発表者名
      小池 彩華, 他
    • 雑誌名

      日本臨床 65(sup.6)

      ページ: 285-290

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Putative tumor suppressor EDD interacts with and up-regulates APC.2007

    • 著者名/発表者名
      Ohshima R, Ohta T, Wu W, Koike A, Iwatani T, Henderson M, Watts CK, Otsubo T.
    • 雑誌名

      Genes Cells. 12(12)

      ページ: 1339-45

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Modification of the Hepatic Mitochondrial Proteome in Response to Ischemic Preconditioning following Ischemia-Reperfusion Injury of the Rat Liver.2007

    • 著者名/発表者名
      Oshima R, Nakano H, Katayama M, Sakurai J, Wu W, Koizumi S, Asano T, Watanabe T, Asakura T, Ohta T, Otsubo T.
    • 雑誌名

      Eur Surg Res. 40(3)

      ページ: 247-255

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Predictive markers in breast cancer treatment-focusing on a recent topicbasal-like breast cancer2007

    • 著者名/発表者名
      Koike A, Ohta T.
    • 雑誌名

      Nippon Rinsho.(Suppl 6) 65

      ページ: 285-90

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] BRCA1 ubiquitinates RPB8 in response to DNA damage.2007

    • 著者名/発表者名
      Wu W, Nishikawa H, Hayami R, Sato K, Honda A, Aratani S, Nakajima T, Fukuda M, Ohta T.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 67(3)

      ページ: 951-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Elevated expression of PRC1, involved in the growth of breast cancer cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Shimo A, Nishidate T, Ohta T, Fukuda M, Nakamura Y, Katagiri T.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98

      ページ: 174-81

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より2007

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki S, Yagishita N, Sasaki T, Nakazawa M, Kato Y, Yamadera T, Bae E, Toriyama S, Ikeda R, Zhang L, Fujitani K, Yoo E, Tsuchimochi K, Ohta T, Araya N, Fujita H, Aratani S, Eguchi K, Komiya S, Maruyama I, Higashi N, Sato M, Senoo H, Ochi T, Yokoyama S, Amano T, Kim J, Gay S, Fukamizu A, Nishioka K, Tanaka K, Nakajima T.
    • 雑誌名

      EMBO J. 26

      ページ: 113-22

    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of kinesin famiy member 2C/mitotic centromere-associated kinesin overexpression in mammary carcinogenesis.2007

    • 著者名/発表者名
      Arata Shimo, et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 99(1)

      ページ: 62-70

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Putative tumor suppressor EDD interacts with and up-regulates APC.2007

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Oshima, et. al.
    • 雑誌名

      Genes Cells. 12(12)

      ページ: 1339-1345

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modification of the Hepatic Mitochondrial Proteome in Response to Ischemic Preconditioning following Ischemia-Reperfusion Injury of the Rat Liver.2007

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Oshima, et. al.
    • 雑誌名

      Eur Surg Res. 40(3)

      ページ: 247-255

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 治療効果予測マーカー-最近のトピック,basal-like乳癌に焦点を当てて-2007

    • 著者名/発表者名
      小池彩華, et. al.
    • 雑誌名

      日本臨床 65(Sup.)

      ページ: 285-290

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] BRCA1 ubiqutinates RPB8 in response to DNA damage.2007

    • 著者名/発表者名
      Wenwen Wu
    • 雑誌名

      Cancer Res. 67(3)

      ページ: 951-8

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Elevated expression of PRC1, involved in the growth of breast cancer cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Arata Shimo, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98(2)

      ページ: 174-81

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cytoplasmic destruction of p53 by the endoplasmic reticulum-resident ubiquitin Iigase 'Synoviolin'.2007

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Yamasaki, et al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 67(1)

      ページ: 113-22

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] 乳癌および卵巣癌抑制遺伝子BRCA12006

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦
    • 雑誌名

      PNE:蛋白核酸酵素 51

      ページ: 1395-1400

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Breast and ovarian cancer susceptibility product BRCA1.2006

    • 著者名/発表者名
      Ohta T.
    • 雑誌名

      Protein Nucleic Acid and Enzyme(PNE) 51

      ページ: 1395-1400

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 乳癌および卵巣癌抑制遺伝子BRCA12006

    • 著者名/発表者名
      太田智彦
    • 雑誌名

      PNE : 蛋白核酸酵素 51(10 suppl)

      ページ: 1395-1400

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Cooperation of BRCA1 and ubiquitin in the DNA damage response2008

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦
    • 学会等名
      第23回名古屋癌治療国際シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-01-27
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Cooperation of BRCA1 and ubiquitin in the DNA damage response2008

    • 著者名/発表者名
      Ohta T.
    • 学会等名
      The 23rd Nagoya international cancer treatment symposium
    • 発表場所
      Nagoya
    • 年月日
      2008-01-27
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Cooperation of BRCAl and ubiquitin in the DNA damage response.2008

    • 著者名/発表者名
      Tomohiko Ohta
    • 学会等名
      第23回名古屋癌治療国際シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-01-26
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 細胞周期およびDNA損傷反応におけるBRCA1ユビキチンリガーゼの分子機能2007

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦, 他
    • 学会等名
      第66回日本癌学会総会・シンポジウム
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-03
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Molecular functions of BRCA1E3 ubiquitin ligase in cell cycle and DNA damage response2007

    • 著者名/発表者名
      Ohta T., Wu W., Fukuda M.
    • 学会等名
      The 66th annual meeting of the Japanese cancer association
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2007-10-03
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 細胞周期およびDNA損傷におけるBRCA1ユビキチンリガーゼの分子機能2007

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦, et. al.
    • 学会等名
      第66回日本癌学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-03
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 多様な細胞内径路を制御するBRCA1のユビキチンリガーゼ活性2006

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦, 他
    • 学会等名
      日本分子生物学会2006フォーラム・シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2006-12-07
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Ubiquitin ligase activity of BRCA1, a hub protein that regulates multiple cellular pathways2006

    • 著者名/発表者名
      Ohta T., Wu W., Fukuda M.
    • 学会等名
      MBSJ forum 2006 of the molecular biology society of Japan
    • 発表場所
      Nagoya
    • 年月日
      2006-12-07
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] ゲノム安定性維持におけるBRCA1酵素活性の役割2006

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦
    • 学会等名
      第49回日本放射線影響学会・シンポジウム
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2006-09-08
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Roles of BRCA1's Enzyme Activity in the Maintenance of Genomic Stability2006

    • 著者名/発表者名
      Ohta T.
    • 学会等名
      The 49th annual meeting of the Japan radiation research society
    • 発表場所
      Sapporo
    • 年月日
      2006-09-08
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] BRCA1の酵素活性による乳癌および卵巣癌抑制2006

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦
    • 学会等名
      第43回日本臨床分子医学会学術集会・シンポジウム
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2006-07-20
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Breast and ovarian tumor suppression by BRCA1's enzyme activity2006

    • 著者名/発表者名
      Ohta T.
    • 学会等名
      The 43th congress of the Japanese society of molecular medicine
    • 発表場所
      Sapporo
    • 年月日
      2006-07-20
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 乳癌および卵巣癌抑制遺伝子産物BRCA1の酵素活性2006

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦
    • 学会等名
      第12回日本家族性腫瘍学会学術総会・シンポジウム
    • 発表場所
      吹田
    • 年月日
      2006-06-16
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] The enzyme activity of breast and ovarian tumor suppresser BRCA12006

    • 著者名/発表者名
      Ohta T.
    • 学会等名
      The 12th annual congress of the Japanese society for familial tumors
    • 発表場所
      Suita
    • 年月日
      2006-06-16
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 乳癌および卵巣癌抑制におけるBRCA1酵素活性の役割2006

    • 著者名/発表者名
      太田 智彦
    • 学会等名
      第95回日本病理学会総会・シンポジウム
    • 発表場所
      新宿
    • 年月日
      2006-04-30
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Roles of BRCA1's enzyme activity in breast and ovarian tumor Suppression2006

    • 著者名/発表者名
      Ohta T.
    • 学会等名
      The 95th annual congress of the Japanese society of pathology
    • 発表場所
      Sinjuku
    • 年月日
      2006-04-30
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 癌の抑制方法2007

    • 発明者名
      太田 智彦
    • 権利者名
      聖マリアンナ医科大学・太田 智彦
    • 取得年月日
      2007-06-21
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 外国
  • [産業財産権] 癌の抑制方法2007

    • 発明者名
      太田智彦
    • 権利者名
      聖マリアンナ医科大学・太田智彦
    • 取得年月日
      2007-06-21
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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