ヘパラナーゼの機能解析-分化誘導機能と血管新生作用の解析と制御による癌治療開発

• 研究課題/領域番号: 18591464
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 猶本 良夫 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (00237190)
• 研究分担者: 松岡 順治 医学部, 歯学部附属病院, 助教 (30332795) ; 田中 紀章 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10127566)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,930千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 330千円); 2007年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2006年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: 浸潤 / 転移 / 分化 / マトリックス / ペパラナーゼ / 血管新生 / ヘパラナーゼ / 乳癌 / 胃癌

研究概要

癌の浸潤・転移過程は分子レベルでの解明が世界レベルで進められているが、その過程は大別して3つの重要な機構が一連の過程の中で効率良く且つ複雑に構成されている。それらは1)癌細胞の遊走・接着、2)細胞外マトリックス分解、3)血管新生であるが、我々は細胞外マトリックス分解と血管新生に深く関わる分子であるヘパラナーゼ(Heparanase: HPA)について、本科学研究費を用いて、研究している。先ず、ペパラナーゼが分化誘導刺激によってシャペロン(HSP90)と結合し核内に移行し細胞に分化を誘導することを明らかにしてAACR,Cancer Scienceにおいて発表した。また、血管新生については昨年度に既に下記論文において、ペパラナーゼがCOX-2を介して血管新生をもたらすことを明らかにした。すなわち、これまでの論文とあわせて胃、大腸、食道、乳腺においてペパラナーゼが発癌、進展過程に強く関わり、COX-2を介して血管新生をもたらすことがin vitroならびにヒトがんにおいて、明らかとなった。以上のことから、我々は癌の浸潤転移過程を系統的に理解する上でHPAとFAKを軸としたシグナル分子生物学的相互作用及びシグナル伝達系の網羅的解析と、これらの分子を標的とした新既治療戦略の確立及び集学的治療の相乗効果の基礎的検討を開始している。こういった研究を通じて分化誘導の仕組み、特異的な分子標的薬剤の開発につながり、将来の臨床への貢献が期待されるものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Heparanase and vascular endothelial growth factor expression in the progression of oral mucosal melanoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Rivera RS, Nagatsuka H, Siar CH, Gunduz M, Tsujigiwa H, Han PP, Katase N, Tamamura R, Ng KH, Naomoto Y, Nakajima M, Nagai N.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 19 ページ: 657-661
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparanase and vascular endothelial growth factor expression in the progression of oral mucosal melanoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Rivera, RS., Nagatsuka, H., Siar, CH., Gunduz, M., Tsujigiwa, H., Han, PP., Katase, N., Tamamura, R., Ng., KH., Naomoto, Y., Nakajima, M., Nagai, N
  • 雑誌名: Oncol Rep 19 (3) ページ: 657-661
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Heparanase and vascular endothelial growth factor expression in the progression of oral mucosal melanoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Rivera RS, Nagatsuka H, Siar CH, Gunduz M, Tsujigiwa H, Han PP, Katase N, Tamamura R, Ng KH, Naomoto Y, Nakajima M, Nagai N.
  • 雑誌名: Oncol Rep 19 ページ: 657-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparanase promotes angiogenesis through Cox-2 and HIFlalpha (2007)
  • 著者名/発表者名: Naomoto Y, Gunduz M, Takaoka M, Okawa T, Gunduz E, Nobuhisa T, Kobayashi M, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Sonoda R, Matsuoka J, Tanaka N
  • 雑誌名: Med Hypotheses 68 ページ: 162-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oesophageal squamous cell carcinoma may develop within a background of accumulating DNA methylation in normal and dysplastic mucosa (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Murakami J, Notohara K, Cullings HM, Sasamoto H, Kambara T, Shirakawa Y, Naomoto Y, Ouchida M, Shimizu K, Tanaka N, Jass JR, Matsubara N.
  • 雑誌名: Gut 56 ページ: 13-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translocation of heparanase into nucleus results in cell differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa T, Naomoto Y, Okawa T, Takaoka M, Gunduz M, Motoki T, Nagatsuka H, Tsujigiwa H, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Haisa M, Matsuoka J, Kurebayashi J, Nakajima M, Taniguchi S, Sagara J, Dong J, Tanaka N
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 535-540
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparanase promotes angiogenesis through Cox-2 and HIFlalpha (2007)
  • 著者名/発表者名: Naomoto, Y., Gunduz, M., Takaoka, M., Okawa, T., Gunduz, E., Nobuhisa, T., Kobayashi, M.,Shirakawa, Y., Yamatsuji, T., Sonoda, R., Matsuoka, J., Tanaka, N
  • 雑誌名: Med Hypotheses 68 (1) ページ: 162-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oesophageal squamous cell carcinoma may develop within a background of accumulating DNA methylation in normal and dysplastic mucosa (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii, T., Murakami, J., Notohara, K., Cullings, HM., Sasamoto, H., Kambara, T., Shirakawa, Y., Naomoto, Y., Ouchida, M., Shimizu, K., Tanaka, N., Jass, JR., Matsubara, N
  • 雑誌名: Gut 56 (1) ページ: 13-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Translocation of heparanase into nucleus results in cell differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa, T., Naomoto, Y., Okawa, T., Takaoka, M., Gunduz, M., Motoki, T., Nagatsuka, H.,Tsujigiwa, H., Shirakawa, Y., Yamatsuji, T., Haisa, M., Matsuoka, J., Kurebayashi, J.,Nakajima, M., Taniguchi, S., Sagara, J., Dong, J., Tanaka, N
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 (4) ページ: 535-540
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Heparanase promotes angiogenesis through Cox-2 and HIF1alpha (2007)
  • 著者名/発表者名: Naomoto Y, Gunduz M, Takaoka M, Okawa T, Gunduz E, Nobuhisa T, Kobayashi M, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Sonoda R, Matsuoka J, Tanaka N
  • 雑誌名: Med Hypotheses 68 ページ: 162-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oesophageal squamous cell carcinoma may develop within a background of accumulating DNA methylation in normal and dysplastic mucosa (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Murakami J, Notohara K, Cullings HM, Sasamoto H, Kambara T, ShirakawaY, Naomoto Y, Ouchida M, Shimizu K, Tanaka N, Jass JR, Matsubara N.
  • 雑誌名: Gut 56 ページ: 13-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translocation of heparanase into nucleus results in cell differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa T, Naomoto Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 98・4 ページ: 535-540
• [雑誌論文] The close relationship between heparanase and cyclooxygenase-2 expressions in signet-ring cell carcinoma of the stomach. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa Y, Naomoto Y, Shirakawa Y, Takaoka M, Murata T, Sonoda R, Sakurama K, Yamatsuji T, Gunduz M, Tsujigiwa H, Nagatsuka H, Terada N, Itano S, Horiki S, Yanagihara K, Nakajima M, Tanaka N.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 37 ページ: 1145-1152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The close relationship between heparanase and cyclooxygenase-2 expressions in signet-ring cell carcinoma of the stomach (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, Y., Naomoto, Y., Shirakawa, Y., Takaoka, M., Murata, T., Sonoda, R., Sakurama, K., Yamatsuji, T., Gunduz, M., Tsujigiwa, H., Nagatsuka, H., Terada, N., Itano, S., Horiki, S., Yanagihara, K., Nakajima, M., Tanaka, N
  • 雑誌名: Hum Pathol 37 (9) ページ: 1145-1152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] COX-2 induction by heparanase in the progression of breast cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imada T, Naomoto Y, et al.
  • 雑誌名: INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 17・2 ページ: 221-228
• [雑誌論文] Heparanase promotes angiogenesis through Cox-2 and HIF1 alpha. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nomoto Y, et al.
  • 雑誌名: Medical Hypothesis 68・1 ページ: 162-165
• [学会発表] Malignant pleural mesothelioma-targeted gene therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fukazawa, Junji Matsuoka, Yoshio Naomoto, Yuataka Maeda, Mary L. Durbin, Noriaki Tanaka.
  • 学会等名: 2007 AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Molecular analysis of ING4 and its splicing variants in oral cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Esra Gunduz, Mehmet Gunduz, Hitoshi Nagatsuka, Beyhan Cengiz, Levent Beder, Kadir Demircan, Naila Mahmut, Phuu P. Han, Kunihiro Fukushima, Yoshio Naomoto, Kenji Shimizu, Noriyuki Nagai.
  • 学会等名: 2007 AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より