腫瘍Redox応答系を用いた尿路性器癌における転移病巣特異的分子標的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 18591752
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 宗田 武 京都大学, 医学研究科, 助教 (50422928)
• 研究分担者: 小川 修 京都大学, 医学研究科, 教授 (90260611) ; 西山 博之 京都大学, 医学研究科, 講師 (20324642) ; 吉村 耕治 京都大学, 医学研究科, 助教 (40397542) ; 高橋 毅 京都大学, 医学研究科, 助教 (30362487)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,890千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2006年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 尿路上皮癌 / 抗癌剤抵抗性 / p53 / p21 / シスプラチン / Redox / Dicoumarol / NQO-1 / 尿路性器癌 / 分子標的治療 / Galectin7 / レドックス / 化学療法 / 転移

研究概要

遠隔転移を有する進行性尿路上皮癌に対する治療としては抗癌剤による化学療法が標準治療となっているが、治療成績は依然不良である。特に原発巣や肺に比して骨や肝といった実質臓器転移は治療抵抗性となることが多く治療成績・患者QOL向上の上で大きな障害となっているのが現状である。転移病巣の持つ治療抵抗性の背景は次の図のごとく癌細胞自体の内因性抵抗性と周囲微小環境から構成され、この両者のcrosstalkの解明は今後の転移病巣における化学療法耐性克服の為に事情に重要と考えられる。
我々はこれらの課題を克服する為に、本研費の援助をうけ(1)内因性抵抗性機序のひとつとして、ストレスに応じた尿路上皮癌細胞内の細胞周期関連蛋白の発現制御と、そのアポトーシス経路への干渉の機序について解析をすすめるとともに、(2)臓器環境を模倣するin vitro実験モデルの確立と、抗癌剤細胞障害作用への影響の解析を志し、各種予備実験をすすめてきた。(1)に関しては、p53野生型尿路上皮癌細胞株においてp21等の細胞周期関連蛋白質が、シスプラチン細胞障害活性の中心的役割を担うアポトーシス経路へ負の制御をおこなうこと等を詳細に解析することができ、新たな分指標的治療の確立の可能性を提言することができた。一方(2)の臓器環境モデルの開発では実験系確立の技術的困難さから当初の計画を達成することはできず、今後の課題が残った形となった。
我々の研究期間中にも、各国の施設より同様のp21標的治療に関する提言等がでてきており、本研究を通して我々が得た多くの知見は、犀路上皮癌に対する新しい化学療法戦略の確立に大きく寄与するものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a multiplex RNA urine test for the detection and stratification of transitional cell carcinoma of the bladder. (2008)
  • 著者名/発表者名: Holyoake A, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, Kajita Y, Matsui Y, Ito M, Nishiyama H, Kerr N, da Siva Tatley F, Cambridge L, Toro T, Ogawa O, Guilford P.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 14 ページ: 742-749
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-specific enhancement of cisplatin-induced cytotoxicity with triptolide through an interaction of inactivated glycogen synthase kinase-3 beta with p53. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Watanabe J, Ikegawa M, Kamoto T, Ogawa O, Nishiyama H.
  • 雑誌名: Oncogene. 27 ページ: 1-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a multiplex RNA urine test for the detection and stratification of transitional cell carcinoma of the bladder (2008)
  • 著者名/発表者名: Holyoake, A., O'Sullivan, P., Pollock, R., Best, T., Watanabe, J., Kajita, Y., Matsui, Y., Ito, M., Nishiyama, H., Kerr, N., da, Silva, Tatley, F., Cambridge, L., Toro, T., Ogawa, O., Guilford, P
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 14(3) ページ: 742-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cancer-specific enhancement of cisplatin-induced cytotoxicity with triptolide through an interaction of inactivated glycogen synthase kinase-3 beta with p53 (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsui, Y., Watanabe, J., Ikegawa, M., Kamoto, T., Ogawa, O., Nishiyama, H
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genomic characterization of multiple clinical phenotypes of cancer using multivariate linear regression models. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Ito M, Nishiyama H, Uno H, Kotani H, Watanabe J, Guilford P, Reeve A, Fukushima M, Ogawa O.
  • 雑誌名: Bioinformatics. 97 ページ: 732-738
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergy of interferon-alpha and 5-Fluorouracil in human renal cell carcinoma requires p53 activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shang D, Ito N, Watanabe J, Awakura Y, Nishiyama H, Kamoto T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Eur Urol. 52 ページ: 1131-1139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitizing effect of galectin-7 in urothelial cancer to cisplatin through the accumulation of intracellular reactive oxygen species. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Ueda S, Watanabe J, Kuwabara I, Ogawa O, Nishiyama H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67 ページ: 1212-1220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of multifocal superficial urthelial cancers by array-based comparative genomic hybridization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi H, Takahashi T, Ito M, Matsui Y, Watanabe J, Ito N, Kamoto T, Kadowaki T, Tsujimoto G, Imoto I, Inazawa J, Nishiyama H, Ogawa O.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 97 ページ: 260-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic characterization of multiple clinical phenotypes of cancer using multivariate linear regression models (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsui, S., Ito, M., Nishivama, H., Uno, H., Kotani, H., Watanabe, J., Guilford, P., Reeve, A., Fukushima, M., Ogawa, O
  • 雑誌名: Bioinformatics 23(6) ページ: 732-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergy of interferon-alpha and 5-Fluorouracil in human renal cell carcinoma requires p53 activity (2007)
  • 著者名/発表者名: Shang, D., Ito, N., Watanabe, J., Awakura, Y., Nishiyama, H., Kamoto, T., Ogawa, O
  • 雑誌名: Bur Urol 52(4) ページ: 1131-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sensitizing effect of galectin-7 in urothelial cancer to cisplatin through the accumulation of intracellular reactive oxygen species (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsui, Y., Ueda, S., Watanabe, J., Kuwabara, I., Ogawa, O., Nishiyama, H
  • 雑誌名: Cancer Res 67(3) ページ: 1212-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genetic analysis of multifocal superficial urthelial cancers by array-based comparative genomic hybridization (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi, H., Takahashi, T., Ito, M., Matsui, Y., Watanabe, J., Ito, N., Kamoto, T., Kadowaki, T., Tsuiimoto, G., mote, I., Inazawa, J., Nishiyama, H., Ogawa, O
  • 雑誌名: Br J Cancer 97(2) ページ: 260-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sensitizing effect of galectin-7 in urothelial cancer to cisplatin through the accumulation of intracellular reactive oxygen species. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Ueda S, Watanabe J, Kuwabara I, Ogawa O, Nishiyama H.
  • 雑誌名: Cancer Reserch 67 ページ: 1212-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitizing effect of galectin-7 in urothelial cancer to cisplatin through the accumulation of intracellular reactive oxygen species. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Ueda S, Watanabe J, Kuwabara I, Ogawa 0, Nishiyama H
  • 雑誌名: Cancer Research 67(3) ページ: 1212-1220
• [雑誌論文] Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild type urogenital cancer cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Nishiyama H, Matsui Y, Ito M, Kawanishi H, Kamoto T, Ogawa O.
  • 雑誌名: Oncogene. 25 ページ: 2500-2508
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the PIG3 promoter polymorphism with invasive bladder cancer in a Japanese population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nishiyama H, Watanabe J, Kawanishi H, Takahashi T, Kamoto T, Habuchi T. Ogawa O.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 36 ページ: 116-120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] High throughput comparative genomic hybridization array an alysis of multifocal urothelial cancers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi H, Takahashi T, Ito M, Watanabe J, Higashi S, Kamoto T, Habuchi T, Kadowaki T, Tsujimoto G, Nishiyama H, Ogawa O.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97 ページ: 746-752
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated byc-Jun N-terminal kinase in p53 wild type urogenital cancer cell lines (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, J., Nishivama, H., Matsui, Y., Ito, M., Kawanishi, H., Kamoto, T., Ogawa, 0
  • 雑誌名: Oncogene 25(17) ページ: 2500-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of the PIG3 promoter polymorphism with invasive bladder cancer in a Japanese population (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito, M., Nishiyama, H., Watanabe, J., Kawanishi, H., Takahashi, T., Kamoto, T., Habuchi, T., Ogawa, O
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 36(2) ページ: 116-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High throughput comparative genomic hybridization array analysis of multifocal urothelial cancers (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi, H., Takahashi, T., Ito, M., Watanabe, J., Higashi, S., Kamoto, T., Habuchi, T., Kadowaki, T., Tsujimoto, G., Nishiyama, H., Ogawa, O
  • 雑誌名: Cancer Sci 97(8) ページ: 746-52
  • NAID: 10018768276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenital cancer cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Nishiyama H, Matsui Y, Ito M, Kawanishi H, Kamoto T, Ogawa 0
  • 雑誌名: Oncogene 25(17) ページ: 2500-2508
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるtriptolideを用いた癌特異的p21 target therapyに関する検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松井 喜之、西山 博之、渡部 淳、西澤 恒二、梶田 洋一郎、賀本 敏行、小川 修
  • 学会等名: 第17回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] トリプトライドによる尿路上皮癌のシスプラチン感受性増強機序の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松井 喜之
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるgalectin7発現による化学療法感受性の制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松井 喜之、川西 博晃、西山 博之、賀本 敏行、小川 修
  • 学会等名: 第95回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-04-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Triptolide(PG490)-mediated sensitization of urothelial cancer cells tocisplatin-induced apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Matsui, Hiroaki Kawanishi, Jun Watanabe, Hiroyuki Nishiyama, Osamu Ogawa
  • 学会等名: 2007年米国癌学会(AACR)総会
  • 発表場所: ロサンゼルス アメリカ
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] トリプトライド(PG490)による尿路上皮癌のシスプラチン感受性増強機序の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松井 喜之、渡部 淳、賀本 敏行、小川 修、西山 博之
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] P21 attenuating therapy by triptolide(PG490)enhances the cytotoxicity of cisplatin in urothelial cancer cells with wild-type p53 (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Matsui, Osamu Ogawa
  • 学会等名: 2007年URS(Urological Research Society)総会
  • 発表場所: ナパ アメリカ
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Triptolide (PG490)-mediated sensitization of urothelial cancer cells to cisplatin-induced apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki, Matsui, Hiroaki, Kawanishi, Jun, Watanabe, Hiroyuki, Nishiyama, Osamu, Ogawa
  • 学会等名: 2007 AACR
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] P21 attenuating therapy by triptolide (PG490) enhances the cytotoxicity cisplatin in urothelial cancer cells with wild-type p53 (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshivuki, Matsui, Osamu, Ogawa
  • 学会等名: 2007 URS (Urological Research Society)
  • 発表場所: Napa, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるNQO1修飾による抗癌剤感受性増強機序の解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 松井 喜之, 西山博之、川西 博晃、高橋 毅、賀本敏行、小川 修
  • 学会等名: 第65回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2006-09-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Impact of galectin 7 expression on the chemosensitivity of urothelial cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Matsui, Hiroaki Kawanishi, Masaaki Ito, Jun Watanabe, Hiroyuki Nishiyama, Osamu Ogawa, Shugo Ueda^*, Ichiro Kuwabara^<**>, Fu-Tong Liu^<**>
  • 学会等名: 2006年米国泌尿器科学会(AUA)総会
  • 発表場所: アトランタ アメリカ
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Impact of galectin 7 expression on the chemosensitivity of urothelial cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki, Matsui, Hiroaki, Kawanishi, Masaaki, Ito, Jun, Watanabe, Hiroyuki, Nishiyama, Osamu, Ogawa, Shugo, Ueda*, Ichiro, Kuwabara**, Fu-Tong, Liu**
  • 学会等名: 2006AUA
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より