生殖器粘膜免疫を利用した婦人科腫瘍に対する新規治療戦略のための基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 18591823
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川名 敬 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60311627)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 婦人科腫瘍 / 生殖器粘膜 / 粘膜リンパ球 / 子宮頸癌 / CDld / 治療ワクチン / 粘膜免疫 / ヒトパピローマウイルス(HPV) / 子宮頸部リンパ球 / CD1d

研究概要

生殖器粘膜における免疫学的研究、特に細胞性免疫に関する研究はこれまでほとんどなかった。本研究では、生殖器粘膜の中で癌の発生頻度が最も高い子宮頸部粘膜に注目した。子宮頸癌はヒトパピローマウイルス(HPV)感染が深く関与していることから、HPVに対する細胞性免疫を調べることによって、子宮頸癌に対する免疫機構の解明とその発生制御に結びつく可能性がある。本研究では、まず子宮頸部に所属する粘膜リンパ球を分離培養する方法を樹立した。その粘膜リンパ球における表面抗原の解析を行い、T, B, NK cellが揃っていることを確認した。さらに、腸管の感染防御を担っている粘膜リンパ球が子宮頸部に帰巣(homing)していることを初めて発見した。
子宮頸部における粘膜免疫は、腸管粘膜リンパ球の影響下にあることが確認されたことから、腸管粘膜にワクチン刺激を与えることによって子宮頸部のHPVに対する粘膜免疫を効率的に誘導できる可能性がある。そこで、本研究では、乳酸菌を使って抗HPV細胞性免疫誘導ワクチンを考案し、マウス実験で、乳酸菌HPVワクチンが強い粘膜型抗HPV-CTLを誘導できることを確認した。
次に、子宮頸部の第一線で免疫バリアの役割を果たし、かつ多くの微生物の標的組織となる子宮頸部上皮細胞について、免疫学的バリア機能を解析した。前回の基盤研究では獲得免疫に重要なTh1誘導因子、T-betについて解析したが、本研究では、上皮細胞に発現し初期免疫と獲得免疫の架け橋を担うCD1d分子の解析を行った。子宮頸部上皮のCDldは、腟壁や陰茎上皮に比べて、発現量が弱く免疫反応性も弱かった。このことから、子宮頸部が多くの微生物の持続感染を許すメカニズムの1つであると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of CDld and ligand-induced cytokine productionare tissue-specific in mucosal epithelia of the human lower reproductive tract. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawana K. Matsumoto J, Miura S, Shen L, Kawana Y, Nagamatsu T, Yasugi T, Fujii T, Yang H, Quayle AJ, Taketani Y, Schust DJ
  • 雑誌名: Infection and Immunity 76 ページ: 3011-3018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolactin can modulate CD4^+ T cell response through receptor-mediated alterations in the expression of T-bet. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomio A, Schust DJ, Kawana K, Yasugi T, Kawana Y, Mahalingaiah S, Fujii T, Taketani Y
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology 86 ページ: 616-621
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of surface CDld in the extra-villous trophoblast cells of early gestation placenta is downregulated through TGF-β1 in a manner dependent on trophoblast differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Kawana K, Nagamatsu T, Schust DJ, Fujii T, Sato H, Yasugi T, Kozuma S, Taketani Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysjological Research Commumcation 371 ページ: 236-241
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic Regulation of T-Bet and GATA-3 in Human Endometrium. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inman DA, Kawana K, Schust DJ, Lininger RA, Young SL
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 15 ページ: 83-90
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of CD Id and ligand-induced cytokine production are tissue-specific in mucosal epithelia of the human lower reproductive tract. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawana K. Matsumoto J, Miura S, Shen L, Kawana Y, Nagamatsu T, Yasugi T, Fujii T, Yang H, Quayle AJ, Taketani Y, Schust DJ
  • 雑誌名: InfectImmun 76 ページ: 3011-3018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prolactin can modulate CD4^+ T cell response through receptor-mediated alterations in the expression of T-bet. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomio A, Schust DJ, Kawana K. Yasugi T, Kawana Y, Mahalingaiah S, Fujii T, Taketani Y
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 86 ページ: 616-621
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cyclic Regulation of T-Bet and GATA-3 in Human Endometrium. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inman DA, Kawana K. Schust DJ, Lininger RA, Young SL
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 15 ページ: 83-90
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of surface CD Id in the extra-villous trophoblast cells of early gestation placenta is downregulated through TGF-J31 in a manner dependent on trophoblast differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, KawanaK, Nagamatsu T, Schust DJ, Fujii T, Sato H, Yasugi T, Kozuma S, Taketani Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 371 ページ: 236-241
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human papillomavirus type 16 capsid proteins : Immunogenicity and possible use as prophylactic vaccine antigens. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Kawana K, Yoshikawa H
  • 雑誌名: Structure-based study of viral replication, Chapter 19 (World Scientific Publishing Co.) ページ: 517-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CDld degradation in Chlamydia trachomatis-infected epithelial cells is a result of both cellular and chlamydial proteasomal activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawana K, Quayle AJ, Ficarra M. Ibana JA, Shen L, Kawana Y, Greene S, Yang H, Yavagal S, Marrero L, Zhang YX, Pyles RB, Blumberg RS, Schust DJ
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 7368-7375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with paclitaxel plus carboplatin, alone or with irradiation, of advanced or recurrent endometrial carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, Nakagawa S, Yasugi T, Yoshikawa H, Kawana K, Yano T, Taketani Y.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 104 ページ: 32-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD1d degradation in Chlamydia trachomatis-infected epithelial cells is a result of both cellular and chlamydial proteasomal activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawana K. Quayle AJ, Ficarra M, Ibana JA, Shen L, Kawana Y, Greene S, Yang H, Yavagal S, Marrero L, Zhang YX, Pyles RB, Blumberg RS, Schust DJ
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 7368-7375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CDld degradation in Chlamydia trachomatis-infected epithelial cells is a result of both cellular and chlamydial proteasomal activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawana, Quayle AJ, Ficarra M, Ibana JA, Shen L, Kawana Y, Greene S, Yang H, Yavagal S, Marrero L, Zhang YX, Pyles RB, Blumberg RS,
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282(10) ページ: 7368-7375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with paclitaxel plus carboplatin, alone or with irradiation, of advanced or recurrent endometrial carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, Nakagawa S, Yasugi T, Yoshikawa H, Kawana K, Yano T, Taketani Y
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 104 ページ: 32-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD1d degradation in Chlamydia trachomatis-infected epithelial cells is a result of both cellular and chlamydial proteasomal activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawana K, Quayle AJ, Ficarra M, Ibana JA, Shen L, Kawana Y, Greene S, Yang H, Yavagal S, Marrero L, Zhang YX, Pyles RB, Blumberg RS, Schust DJ
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282(10) ページ: 7368-7375
• [雑誌論文] Treatment with paclitaxel plus carboplatin, alone or with irradiation, of advanced or recurrent endometrial carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, Nakagawa S, Yasugi T, Yoshikawa H, Kawana K, Yano T, Taketani Y
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology. 104 ページ: 32-35
• [学会発表] Oral Immunization with Lactobacillus casei expressing HPV E7 elicits strong mucosal CTL response to HPV16 E7. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawana K, Yokoyama T, Yasugi T, Sewaki T, Fujii T, Yano, T, Osanai Y, Taketani Y.
  • 学会等名: 3^<rd> Biennial conference of Asia Oceania Research Organization on Genital Infections and Neoplasia
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2008-05-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] シンポジウム3 性感染症における母子感染対策[4]HPV (2007)
  • 著者名/発表者名: 川名敬
  • 学会等名: 第20回日本性感染症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-01
• [学会発表] CDld degradation in Chlatnydia trachomatis-infected epithelial cells is the resultof both cellular and Chlamydial proteasomal activities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawana K, Kawana Y, Matsumoto J, Sato H, Nagamatsu T, Fujii T, Yasugi T, Schust DJ, Taketani Y.
  • 学会等名: 20^<th> Asia and Oceania Congress of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-09-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] CD Id degradation in Chlamydia trachomatis-infected epithelial cells is the result of both cellular and Chlamydial proteasomal activities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawana K, Kawana Y, Matsumoto J, Sato H, Nagamatsu T, Fujii T, Yasugi T, Schust DJ, Taketani Y.
  • 学会等名: 20^<th> Asia and Oceania Congress of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Tokyo
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Structure-based study of viral replication (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Kawana K. Yoshikawa H
  • 出版者: World Scientific Publishing Co.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Structure-based study of viral replication, Chapter 19: Human papillomavirus type 16 capsid proteins: Immunogenicity and possible use as prophylactic vaccine antigens. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Kawana K, Yoshikawa H
  • 総ページ数: 638
  • 出版者: World Scientific Publishing Co.