卵巣癌播種性転移におけるE-カドヘリン発現抑制の低酸素環境と分子機序の解析

• 研究課題/領域番号: 18591828
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 堀内 晶子 信州大学, 医学部, 助教 (80334895)
• 研究分担者: 長田 亮介 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (80418722) ; 小西 郁生 京都大学, 医学研究科, 教授 (90192062)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 低酸素環境 / E-カドヘリン / 卵巣癌 / 浸潤能 / 低酸素 / E-cadherin / HIF

研究概要

卵巣癌播種性転移は原発巣からの離脱、酸素供給を欠いた状態での生存、腹膜への接着および増殖という過程からなることから、我々は低酸素環境に注目した。卵巣癌細胞を低酸素下で培養するとHIF-1α発現が誘導され、それに相関してE-cadherin発現低下および浸潤能が亢進することを見出した。そこで、低酸素環境における卵巣癌細胞の浸潤能亢進機序を解析する目的で、E-cadherin転写抑制因子の発現調節機構を解析した。まず、卵巣癌細胞株SKOV3を正常酸素濃度(20%O_2)と低酸素環境下(1%O_2)で培養し、HIF-1α, HIF-2α, E-cadherinおよびE-cadherinの転写抑制因子であるSnail, SIP1, TWISTの発現を検討したところ、低酸素下においてSKOV3細胞のE-cadherin発現は減弱し、HIF-1αおよびHIF-2αの発現が誘導され、それと同時にE-cadherin転写抑制因子のなかでSnailの発現は増加した。Snail遺伝子のprmoter領域には転写因子HIFが結合するhypoxia responsive element(HRE)のDNA配列が存在していることから、プロモーター領域をルシフェラーゼ遺伝子につなぎ、レポーターアッセイを行ったところ、低酸素下ではSnailの転写活性は正常酸素下と比べて増加した。siRNAにてHIF-1αおよびHIF-2αを抑制すると低酸素環境下でのSnailの発現亢進が抑制された。同時に卵巣癌細胞の浸潤能も抑制された。このことから、卵巣癌細胞の低酸素下における、浸潤能促進においてSnailが重要な働きをしている可能性が示唆された。低酸素環境は、Snail発現を誘導し卵巣癌細胞を上皮性性質から中皮性性質へ転換させている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas correlating with the cell proliferation: Its inhibition leads to the growth suppression and apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Horiuchi A, Kikuchi N, Osada R, Yoshida Y, Shiozawa T, Konishi I
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 68-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of hypoxia-inducible factor 1alpha, hypoxia-inducible factor 2alpha, and von Hippel-Lindau protein in epithelial ovarian neoplasms and allelic loss of von Hippel-Lindau gene: nuclear expression of hypoxia-inducible factor 1alpha is an independent prognostic factor in ovarian carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Osada R, Horiuchi A, Kikuchi N, Yoshida J, Hayashi A, Ota M, Katsuyama Y, Mellilo G, Konishi I.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 38 ページ: 1310-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-d and cancer immunoediting: Insight from tumorigenesis of uterine leiomyosarcoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kobayashi Y, Horiuchi A, Hiraoka N, Kubota N, Kanai Y, Aburatani H, Konishi I, Sano K.
  • 雑誌名: Curr. Res. In Immunology 1 ページ: 33-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 女性のライフサイクルの変化と産婦人科医療 卵巣癌 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子 小西郁生
  • 雑誌名: 産科と婦人科 55 ページ: 51-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas correlating with the cell proliferation : Its inhibition leads to the growth suppression and apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Chen, X., Horiuchi, A., Kikuchi, N., Osada, R., Yoshida, Y., Shiozawa, T., Konishi, I
  • 雑誌名: Cancer Sri 98 ページ: 68-76
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), HIF-2α and von Hippel-Lindau (VHL) protein in epithelial ovarian neoplasms and alleic loss of VHL gene : Nuclear expression of HIF-1α is an independent prognostic factor in ovarian carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Osada, R., Horiuchli, A., Kikuchi, N., Yoshida, I., Hayashi, A., Ota, M., Katsuyama, Y., Melillo, G., Konishi, I
  • 雑誌名: Hum Pathol 38 ページ: 1310-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] (2007) Interferon-y and cancer immunoediting : Insights from tumorgenesis of uterine leiomyosarcoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T., Kobayashi, Y., Horiuchi, A., Hiraoka, N., Kubota, N., Kanai, Y., Aburatani, H., Konishi, I., Sano, K
  • 雑誌名: Current Res. in Immunol 1 ページ: 33-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 女性のライフサイクルの変化と産婦人科医療 卵巣癌 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子, 小西郁生
  • 雑誌名: 産科と婦人科 55 ページ: 51-56
• [雑誌論文] Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas correlating with the cell proliferation : Its inhibition leads to the growth suppression and apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Horiuchi A, Kikuchi N, Osada R, Yoshida Y, Shiozawa T, Konishi I
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 68-76
• [雑誌論文] BRCA1 expression is an important biomarker for chemosensitivity: Suppression of BRCA1 increases the apoptosis via up-regulation of p53 and p21 during cisplatin treatment in ovarian cancer cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Wang C, Kikuchi N, Osada R, Nikaido T, Konishi I.
  • 雑誌名: Biomaker Insight 9 ページ: 234-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of semaphorins, vascular endothelial growth factor, and their common receptor neuropilins and alleic loss of semaphorin locus in epithelial ovarian neoplasms: increased ratio of vascular endothelial growth factor to semaphorin is a poor prognostic factor in ovarian carcinomas. (2006)
  • 著者名/発表者名: Osada R, Horiuchi A, Kikuchi N, Ohira S, Ota M, Katsuyama Y, Konishi I.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 37 ページ: 1414-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Nuclear expression of S100A4 is associated with aggressive behavior of epithelial ovarian carcinoma: an important autocrine/paracrine factor in tumor progression. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Horiuchi A, Osada R, Imai T, Wang C, Chen X, Konishi I.
  • 雑誌名: Cancer Science 97 ページ: 1061-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 卵巣癌のスクリーニング (2006)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子 小西郁生
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 55 ページ: 1870-74
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of semaphorins (SEMA), VEGF and their common receptor neuropilins, and alleic loss of SEMA locus in epithelial ovarian neoplasms : Increased VEGF/SEMA ratio is a poor prognostic factor in ovarian carcinomas (2006)
  • 著者名/発表者名: Osada, R., Horiuchi, A., Kikuchi, N., Ohira, S., Ota, M., Katsuyama, Y., Konishi, I
  • 雑誌名: Hum Pathol 37 ページ: 1414-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nuclear Expression of S100A4 is Associated with Aggressive Behavior of Epithelial Ovarian Carcinoma : An Important Autocrine/Paracrine Factor in Tumor Progression (2006)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, N., Horiuchi, A., Osada, R., Imai, T., Wang, C., Chen, X., Konishi, I
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1061-9
  • NAID: 10019378155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] BRCA1 expression is an important biomarker for chemosensitivity : Suppression of BRCA1 increases the apoptosis via up-regulation of p53 and p21 during cisplatin treatment in ovarian cancer cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, A., Wang, C., Kikuchi, N., Osada, R., Nikaido, T., Konishi, I
  • 雑誌名: Biomaker Insight 2 ページ: 49-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] BRCA1 expression is an important biomarker for chemosensitivity : Suppression of BRCA1 increases the apoptosis via up-regulation of p53 and p21 during cisplatin treatment in ovarian cancer cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Wang C, Kikuchi N, Osada R, Nikaido T, Konishi I
  • 雑誌名: Biomaker Insight 234・9 ページ: 234-345
• [雑誌論文] Expression of semaphorins, vascular endothelial growth factor, and their common receptor neuropilins and alleic loss of semaphorin locus in epithelial ovarian neoplasms : increased ratio of vascular endothelial growth factor to semaphorin is a poor prognostic factor in ovarian carcinomas. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Horiuchi A, Osada R, Imai T, Wang C, Chen X, Konishi I
  • 雑誌名: Hum Pathol 37 ページ: 1414-1425
• [雑誌論文] 卵巣癌のスクリーニング (2006)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子, 小西郁生
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 55 ページ: 1870-1874
• [学会発表] 正常卵巣表層上皮(OSE)および上皮性卵巣腫瘍におけるE-cadherin転写抑制因子Snail,SlugおよびTwistの発現 (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉田順子、菊地範彦、長田亮介、林 晶子、堀内晶子、小西郁生
  • 学会等名: 第59回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-04-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より