| 研究課題/領域番号 |
18613022
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
疼痛学
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
芦高 恵美子 関西医科大学, 医学部, 講師 (50291802)
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| 研究分担者 |
伊藤 誠二 関西医科大学, 医学部, 教授 (80201325)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
4,100千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 600千円)
2007年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
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| キーワード | ユビキチン / プロテアソーム / グルタミン酸 / NMDA受容体 / 神経型一酸化窒素合成酵素 / 炎症性疼痛 / 神経因性疼痛 |
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| 研究概要 |
一次求心性線維の損傷に伴い、神経化学的構造学的な可塑的変化がもたらされ、熱や機械刺激に対する痛覚過敏反応や接触や圧などの非侵害性刺激にまでも痛みを感じるアロディニアが誘発される。ポリユビキチン化されたタンパク質を認識し分解するプロテアソーム阻害剤を髄腔内投与すると、痛覚過敏反応やアロディニアが抑制され、ユビキチン-プロテアソーム系によるタンパク質の分解による痛覚制御を示唆するものであるが、その詳細は明らかではない。我々は、神経因性疼痛の発症には、脊髄後角の後シナプスにおけるNMDAグルタミン酸受容体や神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)の活性化が関与することを明らかにした。そこで、NMDA受容体NR1に対するユビキチンリガーゼであるFbx2、nNOSに対するユビキチンリガーゼCHIP、後シナプス肥厚部の主要なタンパク質であるPSD95に対するユビキチンリガーゼMdm2、および脱ユビキチン酵素のUCHL1とUsp14の疼痛に伴う発現変化を検討した。L5脊髄神経切断マウスにおいて形成される神経因性疼痛において、Mdm2の発現が上昇していた。PSD95は、後シナプス肥厚部において、NMDA受容体とnNOSの会合やAMPA受容体の移行に関与しおり、Mdm2の上昇によるPSD95の分解により制御されている可能性が示唆された。一方、completeFreund's adjuvantの後肢投与一日後における炎症性疼痛では、Fbx2の発現が有意に上昇していた。Fbx2は、NMDA受容体の活性化によってシナプスより細胞質や外シナプスへ移行したNR1を分解する。以上の結果より、神経因性疼痛や炎症性疼痛に、後シナプスにおけるNMDAやAMPA受容体およびnNOSなどのシグナル分子の構成にかかわるユビキチン-プロテアソーム系が関与することが示唆された。
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