PQBP1遺伝子変異による精神遅滞のモデルマウス作成と解析

• 研究課題/領域番号: 18650097
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2007年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2006年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 精神遅滞 / 小頭症 / ポリグルタミン / モデルマウス / RNAi / PQBP1 / マウスモデル

研究概要

PQBP1は私たちがポリグルタミンタンパクに結合する新規分子として発見したものである(Waragai et al., Hum Mol Genet 1999)。その後、ヨーロッパの精神遅滞研究コンソーシャムの成果により、比較的頻度の高い遺伝性精神遅滞の原因遺伝子であることが明らかになった(Kalscheuer et al., Nature Genet 2003)。私たちは、PQBP1遺伝子異常がどのような分子病態のもとに精神遅滞あるいは付随する小頭症をきたすかについて明らかにするために、本研究課題でPQBP1モデルマウスの作成を目指した。これまでに、pQBP1のRNAiによるノックダウンマウス(pDECAP plasmidを用いたもの)を作成し、高架十字路テストでの異常を観察している(未発表)。これは、注意障害とも関連する症状と思われる。また、conditional knockoutマウスについても、lox-Pを挿入したノックインマウスが既に出来上がっており(未発表)、今後適切なCreマウスと交配することで、モデルマウスを作成していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The induction levels of hsp70 differentiate the vulnerbilitiees to mutant huntingtin among neuronal subtypes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagawa K, Marubuchi S, Qi M-L, Enokido Y, Tamura T, Inagaki R, Murata M, Kanazawa I, Wanker E. E, and Okazawa H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 7 ページ: 868-880
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteome analysis of soluble nuclear proteins reveals that HMGB1/2 suppress genotoxic stress in polyglutamine diseases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Qi M-L, Tagawa K, Enokido Y, Yoshimura N, Wada Y-I, Watase K, Ishimura S-I, Kanazawa I, Botas J, Saitoe M, Wanker E. E, and Okazawa H.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 9 ページ: 402-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] The induction levels of heat shock protein 70 differentiating the vulnerabilities to mutant huntingtin amoung neuronal subtypes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tagawa K. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 27 ページ: 868-880
• [雑誌論文] Transcriptional repression induces a slowly progressive atypical neuronal death associated with changes of YAP isoforms and p73. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 172 ページ: 589-604
• [雑誌論文] Expression of human PQBP-1 innDrosophila impairs long-term memory and induces abnormal courtship. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura N. et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 580 ページ: 2335-2340
• [雑誌論文] Hepatoma-derived growth factor, a new trophic factor for motor neurons, is upregulated in the spinal cord of PQBP-1 transgenic mice before onset degeneration (2006)
  • 著者名/発表者名: Marubuchi S. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 99 ページ: 70-83
• [学会発表] 神経変性の細胞生物学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 東京医科歯科大学21世紀COEプログラム"脳の機能統合とその失調"最終年度シンポジウム-分子・細胞からネットワーク・脳機能へ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-02-02
• [学会発表] ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 平成19年度特定領域研究「病態脳」冬の領域班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-24
• [学会発表] Functional deficiency of PQBP1 impairs cell cycle progression of neural stem cells through a splicing factor U5-15kD (2007)
  • 著者名/発表者名: Hong Luo, Keiko Takahashi, Yun-Long Qi, Mami Terao, Miho Hoshino, Mikio Hoshino, Tina Rich, and Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Polyglutamine binding protein-1(PQBP1)異常による小頭症の分子発症機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 厚生労働省精神神経研究委託費「精神遅滞リサーチ・リソースの拡充と病因・病態解明をめざした遺伝学的研究」班 平成19年度第2回班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-22
• [学会発表] 神経幹細胞の増殖に関わる分子PQBP1 (2007)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏、高橋慧子、岡澤 均
  • 学会等名: 第27回神経組織培養研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-13
• [学会発表] 神経幹細胞の増殖に関わる分子PQBP1 (2007)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏、高橋慧子、岡澤 均
  • 学会等名: 第20回再生医療・細胞治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-29
• [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGBl/2 to suppress genotoxic stress in polyglutamine pathology. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okazawa, Mei-Ling Qi
  • 学会等名: Gordon Research Conferences 2007 Meeting
  • 発表場所: オウソワ、フランス
• [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in polyglutamine pathology. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okazawa, Mei-Ling Qi
  • 学会等名: III Meeting on the Molecular Mechanisms of Neurodegeneration
  • 発表場所: ミラノ、イタリア
• [学会発表] ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ「病態脳」平成19年度夏の班会議
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ポリグルタミン機能病態としてのDNAストレス (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ「病態脳」平成19年度夏の班会議
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] プロテオミクス解析によって明らかになった新しいポリグルタミン病態としてのゲノトキシックストレス (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新たな精神遅滞モデルショウジョウバエ、PQBP-1変異体の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田村拓也、堀内大輔、岡澤均
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] PQBP1の細胞周期への関連性について (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋慧子、Hong Luo、田川一彦、安達(玉盛)三美、北嶋繁孝、岡澤均
  • 学会等名: 第50回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] A novel Drosophila model for human mental retardation caused by PQBP-1 gene mutation (2007)
  • 著者名/発表者名: Takuya Tamura, Daisuke Horiguchi, Yi-Chung Chen, Ann-Shyn Chiang, Masaki Sone, Hitoshi Okazawa.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory 2007 Meeting on Neurobiology of Drosophila
  • 発表場所: ニューヨーク、アメリカ
• [図書] POLYGLUTAMINE DISEASES" in Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology: Neural Protein Metabolism and Function, Edited by A Lajtha, (2007)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H.
  • 総ページ数: 736
  • 出版者: Springer (ISBN 9780387303468)
• [産業財産権] 神経変性疾患の予防・治療薬 (2007)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 出願年月日: 2007-04-24
• [産業財産権] PROPHYLACTIC/THERAPEUTIC AGENT FOR NEURODEGENERATIVE DISEASE OKAZAWA, Hitoshi (2007)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 出願年月日: 2007-12-06
  • 外国