神経特異的アダプター分子の欠失によるてんかん発作の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 18659013
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2006年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 神経 / てんかん / 受容体 / アダプター分子 / 海馬

研究概要

神経特異的な発現を示すアダプター分子、X11およびX11Lは動物界に広く保存されており、中央部のPIドメインおよびC末端側の2つのPDZドメインを介して、様々なタンパク質に結合し、結合タンパク質の機能や代謝を制御している。我々は、X11およびX11Lの遺伝子を二重に破壊したdouble-Ko(X11-/-X11L-/-)マウスを作成し、X11sの機能解析を進めている。X11Lは主に、興奮性の神経細胞に局在し、X11はそれ以外の抑制性神経細胞に発現していた。このため、一方の欠失は他方の補償的発現をもたらさない。X11-/-X11L-/-マウスは、突発的な側頭葉てんかん発作を示す。発作後のマウス脳を取り出し、免疫染色を行い、神経活動が高まっているc-fos陽性領域を同定した。この領域の切片を作成しcurrent-clamp法など電気生理学的解析を行い、野生型マウスに比較して興奮性能が高いことを示した。てんかんは、過興奮性で説明が可能であるため、この領域の神経細胞の興奮性に関わるチャネルなどの膜タンパク質の同定を進めている。電気生理学的解析から想定されるチャネルや受容体の制御異常にX11およびX11Lが関与している可能性を生化学的に解析中である。てんかんの多くは、発症機構が未知であるため、本研究による発作の分子機構の解明は、新たな治療薬のターゲットの開発に貢献できる。

研究成果

• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum chaperones inhibit the production of amyloid-β peptides. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Nakaya, T., Araki, W., Suzuki, K., Suzuki, T. and Mizushima, T.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 402 ページ: 581-589
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel cargo receptor Alcadein induces vesicle association of kines in-1 motor components and activates axonal transport (2007)
  • 著者名/発表者名: Araki, Y., Kawano, T., Taru, H., Saito, Y., Wada, S., Miyamoto, K., Kobayashi, H., Ishikawa, O. H., Ohsugi, Y., Yamamoto, T., Matsuno, K., Kinjyo, M. and Suzuki. T.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 26 ページ: 1475-1486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of prostaglandine E2 in production of amyloid-b peptides both in vitro and in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Nakaya, T., Homan, T., Tanaka, K., Sugimoto, Y., Araki, W., Narita, M., Narumiya, S., Suzuki, T. and Mizushima. T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 32676-32688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence against roles for phorbol binding protein Munc13-1, ADAM adaptor Eve-1, or vesicle trafficking phosphoprotein Munc 18 or NSF as phospho-state-sensitive modulators of phorbol/PKC-activated Alzheimer APP ectodomain shedding. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikin, A., Causevic, M., Pedrini, S., Benson, L., Buxbaum, J. D., Suzuki, T., Lovestone, S., Higashiyama, S., Mustelin, T., Burgoyne, R. D. and Gandy S.
  • 雑誌名: Mo1. Neurodegen. 2 ページ: 2-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] X11L/X11b/MINT2 and X11L2/X11g/MINT3 scaffold proteins shuttle between the nucleus and cytoplasm. (2007)
  • 著者名/発表者名: umioka, A., Saito, Y., Sakuma, M., Araki, T., Yamamoto, T. and Suzuki, T.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 314 ページ: 1155-1162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 633-645
• [雑誌論文] Physiological mouse brain Aβ levels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Nakaya, T., Pedrini, S., Takeda, S., Iijima-Ando, K., Iijima, K., Mathews, P.M., Itohara, S., Gandy, S., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Public Library of Science ONE 1
• [雑誌論文] Enhanced amyloidogenic metabolism of APP in XIIL-deficient mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Takabatake-Syuzo, A., Nakaya, T., Tomita, S., Itohara, S., Suzuki.T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 37853-878560
• [雑誌論文] Trafficking of Alzheimer's disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis.(Review) (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Araki, Y., Yamamoto, T., Nakaya, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 139 ページ: 949-955
• [学会発表] (884. 17/K15)Mechanism of a tripartite complex formation composed of APP, X11L, and Alcadein (2007)
  • 著者名/発表者名: M. AKIYAMA, M. SAKUMA, Y. ARAKI, S. FUJISHIGE, T. NAKAYA, T. SUZUKI
  • 学会等名: Neuroscience 2007(Society for Neuroscience)
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2007-11-07