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アミロイドβペプチドの分解および蓄積過程におけるアミノペプチダーゼAの役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18659025
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 生物系薬学
研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

岩田 修永  独立行政法人理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, 副チームリーダー (70246213)

研究期間 (年度) 2006 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2008年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2007年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2006年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワードアルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / アミノペプチダーゼA / ネプリライシン / ピログルタミン酸 / 老人斑 / 遺伝子改変マウス / 病態モデル
研究概要

アミロイドβペプチド(Aβ)の蓄積はアルツハイマー病脳で観察される様々な病理変化の最上流に位置し、進行的な神経細胞の機能障害と脱落の引き金になる。脳内Aβの分解にはネプリライシン(NEP)が主要な働きをするが、これまでの研究によってネプリライシンの活性が低下された時に機能する第二のプロテアーゼとしてアミノペプチダーゼ(APA)が関与する可能性が考えられた。APAはペプチドのアミノ末端のアスパラギン酸やグルタミン酸残基の切断を行うプロテアーゼであり、in vitroでAPAがAβ分解活性を有することを確認している。1)APAは脳内NEPと協調的に働いて効率よくAβを分解するか、逆に2)AD脳の主要蓄積型Aβ、Aβ3pyroE-42の産生へ関与し、AD病理を加速するように機能することが推定された。今年度までに得られた結果は下記の通りである。(1)APA単独の欠損マウス(若週齢)では脳内Aβの総量の変化は認められなかったが、NEPおよびAPA二重欠損マウス(若週齢)では、NEP単独の欠損マウスに比較し可溶性画分のAβ量が低下することを見出した。但し、不溶性画分のAβ量は変化していなかった。(2)NEPおよびAPA二重欠損マウス脳に存在するAβのN末端解析を行うため、このマウスにAPP tgマウスをさらに交配させた。若週齢(9週)マウスから脳を摘出し、ELISAおよびウエスタンブロットによりAβのN末端の構造解析(N末端インタクト型および3pyroE型)を行ったが、APAの単独欠損型、NEP単独欠損型および両者に対する野生型に比較して顕著な変化は見られず、Aβの総量についても顕著な差異は検出されなかった。加齢に伴うAβの蓄積速度やN末端の構造変化について検討するため、現在、24ヶ月齢のこれらのマウスから脳を摘出し、生化学解析用の凍結脳、組織化学解析用のパラフィン切片を調製している。

報告書

(3件)
  • 2008 実績報告書
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (6件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] 脳内プロテアーゼの活性制御によるアルツハイマー病の治療戦略2008

    • 著者名/発表者名
      岩田修永, ら
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌 131

      ページ: 320-325

    • NAID

      10024382526

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [雑誌論文] アミロイドβ分解を標的とするアルツハイマー病の予防・治療戦略2008

    • 著者名/発表者名
      斉藤貴志, ら
    • 雑誌名

      実験医学 26

      ページ: 2566-2571

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [雑誌論文] Longitudinal,quantitative assessment of amyloid,neuroinflammation and anti-amyloid treatment in a living mouse model of Alzheimer's disease enabled by positron emission tomography.2007

    • 著者名/発表者名
      Maeda, et. al.
    • 雑誌名

      J.Neurosci. 27

      ページ: 10957-10968

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] アミロイド代謝異常と認知機能障害2007

    • 著者名/発表者名
      毛利, ら
    • 雑誌名

      分子精神医学 7

      ページ: 169-172

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [雑誌論文] ネプリライシンによるAβ分解とアルツハイマー病治療戦略2007

    • 著者名/発表者名
      末元, ら
    • 雑誌名

      実験医学 25

      ページ: 1934-1939

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [雑誌論文] Neprilysin-sensitive synapse-associated Aβ oligomers impair neuronal plasticity and cognitive function.2006

    • 著者名/発表者名
      Huang SM., et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 281(26)

      ページ: 17941-17951

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Metabolism of amyloid β peptide and pathogenesis of Alzheimer's disease- Towards presymptomatic diagnosis, prevention and therapy-2006

    • 著者名/発表者名
      Saido TC, Iwata N
    • 雑誌名

      Neurosci. Res. 54(4)

      ページ: 235-253

    • NAID

      10020616838

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Alzheimer病の診断Update : 2. Alzheimer病におけるアミロイド分子病態2006

    • 著者名/発表者名
      岩田修永ら.
    • 雑誌名

      Mebio 23(6)

      ページ: 22-23

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] アミロイド分解機構とアルツハイマー病2006

    • 著者名/発表者名
      黄樹明ら
    • 雑誌名

      最新医学 61(12)

      ページ: 50-56

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] アルツハイマー病の分子病態と治療戦略2008

    • 著者名/発表者名
      岩田 修永
    • 学会等名
      第1回 生命科学シンポジウム
    • 発表場所
      宮崎
    • 年月日
      2008-03-08
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] N末端ピログルタミル型Aβ蓄積のアルツハイマー病アミロイド病理における意義2008

    • 著者名/発表者名
      岩田修永, ら
    • 学会等名
      第31回日本神経科学大会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] アルツハイマー病の病態解明に向けたモデルマウスの解析2008

    • 著者名/発表者名
      岩田修永
    • 学会等名
      薬理学サマーセミナー2008「創薬、育薬、病態解明研究のための実践行動薬理学」
    • 発表場所
      那須
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] アミロイドβタンパクの脳内分解システム2008

    • 著者名/発表者名
      岩田修永, ら
    • 学会等名
      第27回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      前橋
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Accumulation of Aβ starting with pyroglutamate at position 3 in the brain its impact on amyloid pathology of Alzheimer's disease2008

    • 著者名/発表者名
      Iwata, et al.
    • 学会等名
      The 11h International Conference on Alzheimer's Disease
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] アルツハイマー脳蓄積型A β 3pyroglutamate-xのマウスモデルを用いた形成・蓄積の再現とその意義2007

    • 著者名/発表者名
      岩田 修永
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-03-19
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] Research Progress in Alzheimer's Disease and Dementia2007

    • 著者名/発表者名
      Iwata , et. al.
    • 総ページ数
      463
    • 出版者
      Nova Science Publishers
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療の新しいパラダイム-2007

    • 著者名/発表者名
      岩田, ら
    • 総ページ数
      580
    • 出版者
      日本臨牀社
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] 認知症治療薬開発の最前線2006

    • 著者名/発表者名
      岩田修永, 西道隆臣
    • 総ページ数
      364
    • 出版者
      シーエムシー出版
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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