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標的経細胞におけるAID依存的RNA編集と自己免疫疾患感受性に関する萌芽的解析

研究課題

研究課題/領域番号 18659138
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 免疫学
研究機関京都大学

研究代表者

岡崎 拓  京都大学, 医学研究科, 准教授 (00362468)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2006年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード免疫学 / 糖尿病 / RNA編集 / 自己免疫疾患 / 抗体 / 免疫補助シグナル
研究概要

抗体のクラススイッチと体細胞突然変異に必須の分子であるAIDを欠失させたマウスが強い自己免疫症状を示したため、本研究課題ではAID欠損マウスにおける自己免疫疾患増悪機序を解析することにより、RNA編集酵素であるAIDの欠損が自己免疫感受性を増強するメカニズムを解明することを目的としている。
これまでに免疫抑制受容体PD-1とAIDの二重欠損マウスがBALB/c系統において致死性の心筋炎を発症すること、またI型糖尿病自然発症モデルマウスであるNODマウスに戻し交配したAID欠損マウスがより早期にI型糖尿病を発症することを見出している。さらにB細胞を欠失するマウス(NOD-μMTマウス)との交配実験においても、AID欠損は糖尿病を悪化したことから、従来知られているB細胞以外においてAIDが機能している可能性が示唆された。そこで平成18年度に、AIDが膵β細胞において発現し、自己抗原の特性を変化させることにより自己免疫感受性を制御している可能性を検討したが、AIDが標的細胞において何らかの機能を果たしている明らかな証拠は得られなかった。
平成19年度は、AID欠損マウスにおける自己免疫の増悪が、AID欠損ではなく、他の変異、或は遺伝子の系統差によってもたらされている可能性を検討した。具体的には、BALB/c-AID・PD-1二重欠損マウスから樹立した疾患感受性ラインと疾患抵抗性ラインを遺伝的に解析して比較し、疾患感受性を規定する染色体領域を決定した。さらに当該領域に存在する遺伝子の塩基配列を逐一決定し、比較したところ、AID遺伝子近傍に存在する別の遺伝子に、2bpの欠失変異を同定することに成功した。これにより、今回AID欠損マウスで認められた自己免疫疾患の増悪は、AID欠損そのものではなく、AID近傍遺伝子の異常によるものである可能性が示唆された。

報告書

(1件)
  • 2007 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] PD-1 deficiency reveals various tissue-specific autoimmunity by H-2b and dose-dependent requirement of H-2g7 for diabetes in NOD mice.2008

    • 著者名/発表者名
      Yoshida T, et al.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA.

      巻: 105 ページ: 3533-8

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The PD-1/PD-L1 complex resembles the antigen-binding Fv domains of antibodies and T cell receptors.2008

    • 著者名/発表者名
      Lin DY, et al.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA.

      巻: 105 ページ: 3011-6

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The programmed death-1 and interleukin-10 pathways play a down-modulatory role in LP-BM5 retrovirus-induced murine immunodeficiency syndrome.2008

    • 著者名/発表者名
      Green KA, et al.
    • 雑誌名

      J.Virol.

      巻: 82 ページ: 2456-69

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Specific and high-affinity binding of tetramerized PD-L1 extracellular domain to PD-1-expressing cells : possible application to enhance T cell function.2007

    • 著者名/発表者名
      Terawaki S, et al.
    • 雑誌名

      Int.Immunol.

      巻: 19 ページ: 881-90

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] PD-1 and PD-1 ligands : from discovery to clinical application.2007

    • 著者名/発表者名
      Okazaki T, Honjo T
    • 雑誌名

      Int.Immunol.

      巻: 19 ページ: 813-24

    • NAID

      10020108933

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Expression of PD-1/PD-L1 in the development of lupus-like nephritis in NZB/W mice.2007

    • 著者名/発表者名
      Shinpei Kasagi, et al.
    • 学会等名
      第37回 日本免疫学会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2007-11-20
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 抗トロポニンI抗体と拡張型心筋症2007

    • 著者名/発表者名
      岡崎拓、本庶佑
    • 学会等名
      第28回日本アフェレーシス学会
    • 発表場所
      久留米市
    • 年月日
      2007-11-17
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Genetic dissection of autoimmunity using PD-1 deficient mice.2007

    • 著者名/発表者名
      Taku Okazaki
    • 学会等名
      COE International Symposium 2007
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2007-06-02
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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