COPDにおける新規生理活性ペプチドグレリンの病態生理学的意義と臨床応用の試み

• 研究課題/領域番号: 18659240
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎大学, 医学部, 教授 (10180267)
• 研究分担者: 芦谷 淳一 宮崎大学, 医学部, 助教授 (50347069) ; 松元 信弘 宮崎大学, 医学部, 助手 (70418838) ; 小玉 剛士 宮崎大学, 医学部, 医員 (80404424) ; 京樂 由佳 宮崎大学, 医学部, 医員 (90404425) ; 柳 重久 宮崎大学, 医学部, 助手 (60404422)
• 研究期間 (年度): 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2006年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
• キーワード: COPD / グレリン / 下肢リハビリテーション / 抗炎症効果 / グレリン受容体欠損マウス / PTENノックアウトモデルマウス / 展開医療 / カヘキシア

研究概要

本研究では、COPDにおけるグレリンの病態生理学的意義について、基礎と臨床の両面から研究を進め、以下の成果を得た。臨床的研究では、COPDに対するグレリンの効果を評価するために二重盲検比較試験を開始した。体重減少をきたしたCOPD患者を対象に、エルゴメーターを用いた下肢リハビリテーションに加えて、2μg/kgのグレリンを一日2回3週間経静脈的に投与し、運動耐容能の改善を評価した。本試験はRCTで、現在7例を集積し、進行中である。さらに、症例を追加することでエビデンスの確立が期待できる。この臨床研究では、DEXAを用いて体組成の変化を検討し、血液検査で栄養状態の改善を評価する予定である。また、血中カテコラミンや呼気ガスや尿中の8-イソプロスタンを測定して、グレリンが酸化ストレスや交感神経に与える影響を解析している。基礎的研究では気道上皮細胞や単球由来細胞、好中球のグレリン受容体の発現とグレリンの抗炎症効果を検討した。培養単球由来細胞ではサイトカインの産生を抑制する効果がみられ、グレリンの抗炎症作用が確認された。動物実験モデルとして、グレリンと受容体欠損マウスやPTENノックアウトモデルマウスを対象に、慢性喫煙曝露とエラスターゼ併用によるCOPDモデルを現在作成中で、解析準備を進めている。以上のように研究計画は確実に進捗しており、生理活性ペプチドという観点からみたCOPDの病態解明と臨床展開はこれまでには全く無かった手法で、今後の研究で、難治性の病態であるCOPDに対する新規治療としてのグレリンの可能性が解明される。さらに、本年度の成果は、COPDだけでなく他の呼吸器疾患におけるグレリン研究の基盤になることが予想される。詳細な解析を進めて、呼吸器疾患におけるグレリンの病態生理学的意義の解明や臨床応用に向けた研究を推進したい。

研究成果

• [雑誌論文] Ghrelin stimulates growth hormone secretion and food intake in aged rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Toshinai K, Mondal MS, Shimbara T, Yamaguchi H, Date Y, Kangawa K, Nakazato M
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 128 ページ: 182-186
• [雑誌論文] Long-term treatment with theophylline reduces neutrophils, interleukin-8 and tumor necrosis factor-ain the sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iiboshi H, Ashitani J, Katoh S, Sano A, Matsumoto N, Mukae H, Nakazato M
  • 雑誌名: Pulm Pharmacol Ther 20 ページ: 46-51
• [雑誌論文] Elevated levels of antimicrobial peptides in bronchoalveolar lavage fluid in patients with chronic eosinophilic pneumonia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ashitani J, Matsumoto N, Nakazato M
  • 雑誌名: Respiration 74 ページ: 69-75
• [雑誌論文] Significance of human beta-defensins in the epithelial lining fluid of patients with chronic lower respiratory tract infections. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagi S, Ashitani J, Imai K, Kyoraku Y, Sano A, Matsumoto N, Nakazato M
  • 雑誌名: Clin Microbiol Infect 13 ページ: 63-69
• [雑誌論文] Elevated BALF concentrations of alpha- and beta-defensins in patients with pulmonary alveolar proteinosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mukae H, Ishimoto H, Yanagi S, Ishii H, Nakayama S, Ashitani JI, Nakazato M, Kohno S
  • 雑誌名: Respir Med 101 ページ: 715-721
• [雑誌論文] Cardiovascular actions of central neuropeptide W in conscious rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yu N, Chu C, Kunitake T, Kato K, Nakazato M, Kannan H
  • 雑誌名: Regul Pept 138 ページ: 82-86
• [雑誌論文] Peripheral ghrelin transmits orexigenic signals through the noradrenergic pathway from the hindbrain to the hypothalamus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Date Y, Shimbara T, Koda S, Toshinai K, Ida T, Murakami N, Miyazato M, Kokame K, Ishizuka Y, Ishida Y, Kageyama H, Shioda S, Kangawa K, Nakazato M
  • 雑誌名: Cell Metab 4 ページ: 323-331
• [雑誌論文] Des-acyl ghrelin induces food intake by a mechanism independent of the growth hormone secretagogue receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Toshinai K, Yamaguchi H, Sun Y, Smith RG, Yamanaka A, Sakurai T, Date Y, Mondal MS, Shimbara T, Kawagoe T, Murakami N, Miyazato M, Kangawa K, Nakazato M
  • 雑誌名: Endocrinology 147 ページ: 2306-2314
• [雑誌論文] Central effects of CRSP-1 on energy homeostasis in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Yamaguchi H, Shimbara T, Toshinai K, Mondal MS, Date Y, Murakami N, Katafuchi T, Minamino N, Nunoi H, Nakazato M
  • 雑誌名: Endocrinology 147 ページ: 2043-2050
• [雑誌論文] Neuronal pathway from the liver modulates energy expenditure and systemic insulin sensitivity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Katagiri H, Yamada T, Ishigaki Y, Ogihara T, Imai J, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Iwasaki H, Ishihara H, Sasano H, Inukai K, Mizuguchi H, Asano T, Shiota M, Nakazato M, Oka Y
  • 雑誌名: Science 312 ページ: 1656-1659
• [雑誌論文] Neuropeptide W is present in antral G cells of rat, mouse, and human stomach. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mondal MS, Kawagoe T, Yamaguchi H, Date Y, Kawagoe T, Tsuruta T, Kageyama H, Kawamura Y, Shioda S, Shimomura Y, Mori M, Nakazato M
  • 雑誌名: J Endocrinol 188 ページ: 49-57
• [雑誌論文] Isolation of human β-defensin-4 in lung tissue and its increase in lower respiratory tract infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanagi S, Ashitani J, Ishimoto H, Date Y, Mukae H, Chino N, Nakazato M
  • 雑誌名: Respir Res 6 ページ: 130-130
• [雑誌論文] Plasma leptin and ghrelin concentrations in patients with Crohn's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishi Y, Isomoto H, Ueno H, Ohnita K, Wen CY, Takeshima F, Mishima R, Nakazato M, Kohno S
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 11 ページ: 7314-7317
• [雑誌論文] Galanin-like peptide promotes feeding behavior via activation of orexinergic neurons in the rat lateral hypothalamus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kageyama H, Kita T, Toshinai K, Guan JL, Date Y, Takenoya F, Kato S, Ohtaki T, Matsumoto H, Nakazato M, Shioda S
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol 18 ページ: 33-41
• [雑誌論文] Maternal ghrelin plays an important role in rat fetal development during pregnancy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Nakagawa M, Baba Y, Sato M, Toshinai K, Date Y, Nakazato M, Kojima M, Miyazato M, Kaiya H, Hosoda H, Kangawa K, Murakami N
  • 雑誌名: Endocrinology 147 ページ: 1333-1342
• [雑誌論文] Postnatal development of orexin-A and orexin-B like immunoreactivities in the eastern grey kangaroo (macropus giganteus) hypothalamus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Mckinley MJ, Nakazato M, Yamashita H, Shirahata A, Ueta Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett 392 ページ: 124-128
• [雑誌論文] Prognostic value of cardiac I-123 metaiodobenzylguanidine imaging in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi S, Fujita S, Nishii R, Futami S, Tamura S, Mizuta M, Nakazato M, Kurose T, Wakamatsu H
  • 雑誌名: J Nucl Cardiol 13 ページ: 34-42
• [雑誌論文] Identification of hBD-3 in respiratory tract and serum and its increase in pneumonia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto H, Mukae H, Date Y, Shimbara T, Mondal MS, Ashitani J, Hiratsuka T, Kubo S, Kohno S, Nakazato M
  • 雑誌名: Eur Respir J 27 ページ: 253-260
• [雑誌論文] Fasting-induced reduction in locomotor activity and reduced response of orexin neurons in carnitine-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida G, Li MX, Horiuchi M, Nakagawa S, Sakata M, Kuchiiwa S, Kuchiiwa T, Jalil MA, Begum L, Lu YB, Iijima M, Hanada T, Nakazato M, Huang ZL, Eguchi N, Kobayashi K, Saheki T.
  • 雑誌名: Neurosci Res 55 ページ: 78-86
  • NAID: 10020616692
• [雑誌論文] Chemical Synthesis of human β-defensin-1,-2,-3 and -4:optimization of the oxidative folding reaction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chino N, Kubo S, Nishio H, Nishiuchi Y, Nakazato M, Kimura T
  • 雑誌名: Int J Pept Res Therapeutics 12 ページ: 203-209
• [雑誌論文] Ghrelin concentrations and cardiac vagal tone are decreased after pharmacologic and cognitive-behavioral treatment in patients with bulimia nervosa. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Nakahara T, Muranaga T, Kojima S, Yasuhara D, Ueno H, Nakazato M, Inui A
  • 雑誌名: Horm Behav 50 ページ: 261-265
• [雑誌論文] Centrally administered neuropeptide W-30 activates magnocellular neurosecretory cells in the supraoptic and paraventricular nuclei with neurosecretion in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki M, Onaka T, Nakazato M, Saito J, Mera T, Hashimoto H, Fujihara H, Okimoto N, Ohnishi H, Nakamura T, Ueta Y
  • 雑誌名: J Endocrinol 190 ページ: 213-223
• [雑誌論文] Fasting-induced reduction in locomotor activity and reduced response of orexin neurons in carnitine-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida G, Li MX, Horiuchi M, Nakagawa S, Sakata M, Kuchiiwa S, Kuchiiwa T, Jalil MA, Begum L, Lu YB, Iijima M, Hanada T, Nakazato M, Huang ZL, Eguchi N, Kobayashi K, Saheki T
  • 雑誌名: Neurosci Res 55 ページ: 78-86
  • NAID: 10020616692
• [雑誌論文] Changes in plasma ghrelin levels, gastric ghrelin production, and body weight after Helicobacter pylori cure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Osawa H, Kita H, Ohnishi H, Nakazato M, Date Y, Bowlus CL, Ishino Y, Watanabe E, Shiiya T, Ueno H, Hoshino H, Satoh K, Sugano K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 41 ページ: 954-961
• [雑誌論文] Effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on neurogenesis of the rat fetal spinal cord. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Nakahara K, Goto S, Kaiya H, Miyazato M, Date Y, Nakazato M, Kangawa K, Murakami N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 350 ページ: 598-603
• [雑誌論文] Incomplete restoration of the secretion of ghrelin and PYY compared to insulin after food ingestion following weight gain in anorexia nervosa.
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Kojima S, Tanaka M, Yasuhara D, Harada T, Sagiyama KI, Muranaga T, Nagai N, Nakazato M, Nozoe SI, Naruo T, Inui A
  • 雑誌名: J Psychiatr Res. (in press)
• [雑誌論文] Ontogeny of a New Enteric Peptide, Neuropeptide W (NPW), in the Developing Rat Stomach.
  • 著者名/発表者名: Mondal MS, Yamaguchi H, Date Y, Tsuruta T, Shimbara T, Toshinai K, Shimomura Y, Mori M, Nakazato M
  • 雑誌名: Regul Pept. (in press)
• [雑誌論文] The role of PYY3-36 in the feeding regulation.
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Yamaguchi H, Mizuta M, Nakazato M
  • 雑誌名: Regul Pept. (in press)