遺伝性毛細血管拡張性小脳失調症責任遺伝子ATMと糖代謝、翻訳制御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18659306
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 高木 正稔 国際医療福祉大学, 保健学部, 講師 (10406267)
• 研究期間 (年度): 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2006年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
• キーワード: ATM / 糖尿病

研究概要

Ataxia Telangiectasia(A-T)は小脳失調症、毛細血管拡張、免疫不全を主徴し悪性腫瘍、早老症、耐糖能異常、るい痩を合併することが知られている。責任遺伝子.ATMはDNA障害認識機構で重要な役割を持つタンパク質であるが、インスリン伝達経路においても役割を担っている可能性が糖尿病を合併することより示唆される。
脂肪細胞はアディポカイシを分泌し、脂肪細胞への適切な分化がないとアディポネクチンなどが分泌されず個体がインスリン抵抗性となることが知られている。我々はA-T患者で皮下脂肪貯蔵率が低いことに注目し、ATM欠損が脂肪細胞分化に与える影響をATM欠損MEF、正常MEFを用い検討した。正常型MEFが分化誘導刺激により脂肪細胞へ分化する一方、ATM欠損MEFは脂肪細胞への分化が見られなかった。
脂肪細胞の分化にはC/EBPαやPPARγを中心とする転写因子が重要な役割を担っている。そこで、これら分子の発現を分化誘導後に比較検討した。その結果ATM欠損MEFでは分化誘導後のC/EBPαやPPARγの誘導が全く見られず、このことがATM欠損細胞での脂肪細胞分化の障害の原因と考えられた。またインスリン刺激による翻訳量の増加がATM欠損細胞で見られないことが明らかとなり、C/EBPαやPPARγの発現異常と合わせ、ATM欠損細胞での脂肪細胞分化障害の原因と考えられた。また細胞レベルのみならずATM欠損マウスでも耐糖能異常があることを明らかにし、動脈硬化が起こる上でATMが重要な役割を持ち、ATMを活性化させることで動脈硬化の抑制、耐糖能異常の改善につながることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] ATM-dependent suppression of stress signaling reduces vascular disease in metabolic syndrome (2006)
  • 著者名/発表者名: Schneider JG, Finck BN, Ren J, Standley KN, Takagi M, Maclean KH, Bernal-Mizrachi C, Muslin AJ, Kastan MB, Semenkovich CF
  • 雑誌名: Cell Metabolism 4 ページ: 377-389